Publié Juillet 2000
La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une phacomatose transmise selon le mode autosomique dominant dont l'incidence approche 1/6000.
Le taux de néomutations est important car près de 60 à75 % des cas de STB sont d'origine sporadique.
Des études récentes ont démontré une hétérogénéité génétique de l'affection.
Deux gènes majeurs ont été identifiés: le gène TSC1 (situé sur le chromosome 9q34) et le gène TSC2 (localisé sur le chromosome 16p13) codant pour la synthèse de protéines (respectivement l'hamartine et la tubérine). Ces protéines auraient une activité anti-oncogène et peut-être donc une activité de régulation dans le processus de croissance et de différenciation cellulaire.
La STB est une affection qui intéresse un grand nombre d'organes. Elle se manifeste essentiellement par des dysplasies diffuses et/ou des néoplasies, entreprenant le neuroectoderme, le mésoderme et l'endoderme. Outre le cerveau, les organes le plus souvent impliqués sont la rétine, la peau, les reins, le coeur et les poumons.
Bien que la pénétrance de la STB soit élevée (il existe très peu de porteurs sains),
son expressivité (l'expression phénotypique) est très variable, ce qui rend le conseil génétique et parfois même le diagnostic malaisés, de sorte que les critères diagnostiques sont fréquemment revus pour tenir compte des données épidémiologiques récentes.
Critères diagnostiques majeurs et mineurs revus en 1998 par la "U.S. National Tuberous Sclerosis Association"
* critères majeurs:
1. angiofibromes faciaux ou plaques fibreuses du front
2. fibromes unguéaux ou périunguéaux non traumatiques
3. taches hypomélaniques (plus de trois)
4. plaques en peau de chagrin
5. hamartomes nodulaires rétiniens multiples
6. tubers corticaux1
7. nodules sous-épendymaires
8. astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes
9. rhabdomyome cardiaque (isolé ou multiple)
10. lymphangiomatose pulmonaire2
11. angiomyolipome rénal2
* critères mineurs:
1. trous multiples dans l'émail dentaire
2. polype rectal hamartomateux3
3. kystes osseux4
4. anomalies linéaires et radiaires de la migration au sein de la substance blanche cérébrale3,4,5
5. fibromes gingivaux
6. hamartome extra-rénal3
7. tache achromique rétinienne
8. kystes rénaux multiples3
1 l'association d'une dysplasie corticale et de signes d'anomalies de migration dans la substance blanche doit être considérée comme 1 et non 2 critères de STB
2 l'association isolée d'une lymphangiomatose pulmonaire et d'un angiomyolipome rénal ne suffit pas pour établir un diagnostic définitif de STB
3 une preuve histologique est suggérée
4 une mise en évidence radiologique est suffisante
5 un membre du comité estime que trois ou plus d'anomalies radiaires de la migration devraient constituer un critère majeur
Le diagnostic de STB est certain lorsque sont présents
deux critères majeurs ou
un critère majeur et deux critères mineurs
Le diagnostic de STB est probable lorsqu'il existe
un critère majeur et un critère mineur
Le diagnostic de STB est possible lorsqu'on observe
un critère majeur ou
deux critères mineurs
Manifestations neurologiques:
L'atteinte du système nerveux central est à l'origine des manifestations cliniques les plus importantes.
L'épilepsie est le signe neurologique le plus fréquent puisqu'elle s'observe chez 80 à 95 % des patients. Elle survient dès la première année chez 2/3 des patients. Le syndrome de West (spasmes épileptiques en flexion, hypsarythmie, arrêt de développement) constitue la moité des cas.
Un retard mental est objectivé chez près de la moitié des patients. On observe d'autres troubles du comportement. Des traits autistiques sont fréquents. Un déficit de l'attention et des troubles du sommeil sont également rapportés.
Les études histologiques ont précisé que seules des régions bien focalisées du cerveau sont entreprises par les lésions de la STB (les tubers) alors que les régions adjacentes sont normales. Ces régions anormales sont le résultat d'un événement dysgénétique dans le développement précoce du cerveau. Elles peuvent être localisées depuis les régions sous-épendymaires jusqu'au cortex, en suivant la disposition radiaire des voies normales de migration cellulaire. Les lésions de la STB consistent en des amas de tissu dysplasique, les tubers, fort cellularisés et composés de cellules géantes (ou cellules ballons). Celles-ci proviennent d'une différenciation anormale de cellules précurseurs pluripotentes en cellules astrocytaires ou en cellules neuronales. Ces amas de tissu dysplasique peuvent par ailleurs se charger en fer ou en calcium, former des kystes ou se transformer en tumeur telle l'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes.
Les signes neuroradiologiques constituent un élément clef pour le diagnostic de STB car ils sont très fréquents (plus de 90 %) et font partie des critères diagnostiques majeurs et mineurs de la STB.
L'échographie transfontanellaire n'est que peu performante pour mettre en évidence la plupart des lésions rencontrées dans la STB.
La tomodensitométrie est l'examen le plus sensible pour déceler les tubers calcifiées.
Imagerie par résonance magnétique (IRM):
L'IRM est la technique d'imagerie la plus performante pour objectiver la plupart des lésions cérébrales de la STB, notamment les séquences T1 et T2 et densité-protonique conventionnelles. Les séquences FLAIR (fluid attenuated inversion recovery), T2 écho de gradient et MT (transfert de magnétisation) après injection de gadolinium augmentent encore la sensibilité de l'IRM dans la détection des lésions.
Elles permettent de définir 4 types de lésions: les tubers corticaux, les nodules sous-épendymaires, les astrocytomes à cellules géantes et des anomalies de migration au sein de la substance blanche.
L'IRM démontre aussi des malformations corticales diverses, telles la dysplasie corticale focale, l'hémimégalencéphalie, la mégalencéphalie focale et la schizencéphalie similaires à celles rencontrées dans des dysplasies cérébrales non syndromiques.
L'aspect, à l'IRM des 4 types de lésions classiquement rencontrées dans la STB varie avec l'âge.
A/ De la période anténatale à l'âge de 6 mois:
La plupart des lésions sont mieux visualisées sur les séquences T1 et densité protonique sous la forme de plages hypersignales. Ces plages bien délimitées de signal anormal correspondent vraisemblablement à des tubers dans la région sous-épendymaire, la substance blanche et le cortex, disposés selon les unités radiaires glio-neuronales qui représenteraient les unités constitutives du cerveau. Le caractère relativement hypersignal des tubers proviendrait du T1 élevé du parenchyme cérébral sain encore non myélinisé. La plupart des lésions apparaissent par ailleurs hyposignales en T2.
La sensibilité précoce de l'IRM permet donc de poser des diagnostics anténataux et ex-utéro, dès la naissance. Une résonance précoce permettrait même de dénombrer un nombre supérieur de tubers corticaux et d' anomalies de la substance blanche que plus tardivement lorsque le parenchyme cérébral est plus mature. La période charnière entre 6 mois et 2 ans est parfois problèmatique pour la détection de certaines lésions alors relativement isosignales par rapport au cerveau en myélinisation active.
B/ Chez le plus grand enfant et chez l'adulte:
Les tubers corticaux
Au-delà de 2 ans, les tubers corticaux enchassés dans un cerveau bien myélinisé sont mieux appréciés sur les séquences pondérées T2 sous la forme de plages hypersignales. La séquence FLAIR est particulièrement sensible pour déceler ce type de lésion. Leur prévalence avoisine 80 à 95 %.
L'allongement du T2 des tubers corticaux prédomine dans la substance blanche sous-corticale en raison probablement de la concentration plus élevée en eau libre de cette région. Les tubers corticaux sont de taille variable et peuvent occasionner une déformation macroscopique des circonvolutions. on distingue ainsi des tubers corticaux à surface lisse, dits de type 1, et des tubers avec une ombilication centrale, dits de type 2. Les tubers corticaux sont aussi à l'origine d'une perte de la différenciation entre substance grise corticale et substance blanche sous-corticale.
Des calcifications, parfois volumineuses et gyriformes, apparaissent souvent hypersignales en T1 et hyposignales en T2 (surtout sur les séquences en écho de gradient). Le signal des tubers corticaux peut se rehausser en T1 après injection de gadolinium.
Ces tubers à localisation corticale et sous-corticales seraient à l'origine des crises d'épilepsie qui sont considérées comme la cause majeure de la morbidité de la STB et comme un facteur additionnel dans la genèse d'un déficit intellectuel éventuel.
Les nodules sous-épendymaires (NSE):
Les NSE sont des amas de cellules dysplasiques recouverts en périphérie par de l'épendyme. Ils sont mis en évidence chez près de 80 à 95 % des patients. Ils bordent d'habitude les ventricules latéraux à proximité notamment des trous de Monro. Dans cette localisation, ces nodules peuvent grossir et se transformer en un astrocytome à cellules géantes.
La plupart des NSE se calcifient avec l'âge et sont donc bien visualisées en tomodensitométrie.
Ils se voient bien aussi à l'IRM sur des séquences pondérées T1 sous la forme de nodules de signal intermédiaire (isosignal ou discrètement hypersignal par rapport au cortex) faisant saillie dans la lumière des ventricules. Ces mêmes NSE sont relativement hypointenses en T2 (surtout en écho de gradient) selon leur degré de calcification. Il n'existe pas de témoin de prise de contraste à la tomodensitométrie contrairement à l'IRM où l'on observe parfois un rehaussement nodulaire ou annulaire des NSE. Ce rehaussement de signal (surtout bien objectivé sur une séquence avec transfert de magnétisation) les rend parfois difficiles à distinguer d'un astrocytome à cellules géantes.
L' astrocytome à cellules géantes (ACG):
Cette tumeur bénigne comporte une différenciation à la fois neuronale et astrocytaire. Sa prévalence varie, selon les séries, entre 2 et 25 %. Sa distinction avec le NSE dont il provient est pratiquement impossible sur des critères histologiques et se fait essentiellement sur des critères de taille. Une taille de plus de 12 mm ou une croissance de NSE lors d'un suivi IRM constitueraient le critère le plus fiable d'évolutivité. La localisation préférentielle de l'ACG est l'abord des trous de Monro. La croissance, généralement lente, de l'ACG est souvent responsable d'une hydrocéphalie en amont se manifestant par des signes d'hypertension intracrânienne. L'âge de présentation de cette tumeur varie de 1 à 30 ans avec un pic entre l'âge de 8 et 18 ans. Cette tumeur hétérogène apparaît globalement isodense par rapport au parenchyme cérébral à la tomodensitométrie. Elle est iso ou hypo-intense en T1, hyperintense en T2 à l'IRM, et capte le produit de contraste de manière intense.
Les anomalies de la substance blanche:
Ces anomalies nodulaires ou linéaires, à disposition radiaire correspondraient à des zônes d'hétérotopie de neurones et de cellules gliales. Ces lésions sont objectivées dans près de 40 à 95 % des cas. Elles sont attribuées à un défaut de migration de cellules anormales le long des voies de migration radiaires et curvilignes. Ces anomalies peuvent s'accompagner d'un processus d'hypomyélinisation, de gliose ou encore de kystes.
Elles sont hyperintenses en T2 et iso- ou hypointenses en T1.
Les malformations corticales:
Les malformations corticales diverses, telles la dysplasie corticale focale, l' hémimégalencéphalie, la mégalencéphalie focale et la schizencéphalie sont similaires à celles rencontrées dans des dysgénésies cérébrales non syndromiques. Elles proviendraient d'une anomalie touchant une cellule primitive totipotentielle à l'origine de cellules gliales et neuronales primitives anormales. Cette anomalie se manifesterait dès lors par des troubles de la différenciation, de la prolifération, de la migration et de l'organisation cellulaire.
Ces différents types de malformations font partie d'un spectre de dysplasies corticales dont la sévérité dépendrait du moment de la survenue de l'anomalie pendant l'embryogénèse du cerveau.
Effectivement, si la transmission des gènes TSC1 et TSC2 est de nature autosomique dominante, il est possible que la STB soit une pathologie de nature récessive à l'échelle cellulaire, ce qui expliquerait la grande variabilité phénotypique de la maladie. Les cellules germinales d'un individu porteur de la STB ne posséderaient qu'une copie du gène TSC1 ou TSC2 codant respectivement pour l'hamartine et la tubérine qui auraient un rôle d'anti-oncogène et de régulateur dans le processus de croissance et de différenciation cellulaire. Les lésions propres à la TSC ne se développeraient à partir d'une cellule que si un second événement (hypothèse du "second hit" de Knudson) occasionne une mutation somatique et rend non fonctionnelles les deux copies du gène de cette cellule et de sa descendance.
Il est conseillé que les patients porteurs d'une STB soient réexaminés cliniquement au moins une fois par an de manière pluridiscipinaire par des médecins bien informés sur les symptômes qui peuvent survenir dans cette pathologie. Sans qu'il n'y ait de consensus réel, une surveillance tomodensitométrie ou IRM tous les 1 à 3 ans, selon la clinique, est préconisée pour la détection précoce d'un astrocytome à cellules géantes, avant l'apparition de témoins d'hydrocéphalie obstructive.
Le type de lésions et leur localisation le long du trajet de migration cellulaire, suggèrent que les manifestations cérébrales de la STB proviennent d'anomalies de la différenciation, de la prolifération, de la migration et de l'organisation cellulaire.
La TSC est un exemple de pathologie où l'IRM participe à la compréhension du mécanisme de base de certaines malformations cérébrales qui résulteraient d'une susceptibilité génétique à certains facteurs environnementaux pendant le développement cérébral.
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