Publié janvier 2002
La vision de l'enfant est souvent difficile à évaluer. L'enfant n'a qu'une acuité visuelle réduite à la naissance, environ 1/20e , 1/10 e à 1 mois et environ 4/10 e entre 1 et 2 ans. La maturation rétinienne se poursuit longtemps après la naissance ( le champ visuel évolue jusqu'à l'âge de 10ans) et les réflexes de poursuite oculaire peuvent n'être évidents que vers l'âge de 3 mois.
L'examen clinique ophtalmologique est essentiel, il évalue le réflexe photomoteur, la poursuite oculaire, la position des reflets pupillaires et recherche une anomalie visuelle unilatérale par le test d'occlusion. Après cet examen, dans quelques cas très précis, on pourra essayer de chiffrer l'acuité visuelle (AV) par le test &laqno; bébé-vision ».
Par ailleurs, l'ophtalmologiste réalisera une skiascopie sous cycloplégiques (mydriatiques) pour apprécier la réfraction (myopie, hypermétropie, astigmatisme). Le fond d'il (FO) sera réalisé à cette occasion ainsi que l'examen des différentes structures du segment antérieur (cornée, cristallin)
En pratique quotidienne, une imagerie oculaire est très rarement demandée, dans ce cas, l'analyse des signes fonctionnels et cliniques est indispensable pour :
-orienter d'emblée vers le(les) examen(s) le(s) plus performant(s)
-poser un diagnostic en intégrant ces signes cliniques aux signes de(l'/s) examen(s) d'imagerie.
Il est important de connaître les enjeux thérapeutiques et le degré d'urgence à mettre en route la thérapeutique ( la vision et parfois la vie de l'enfant en dépendent).
Une collaboration étroite et "amicale" entre le spécialiste clinicien et le radiologue est indispensable. Elle permettra souvent de résoudre des problèmes difficiles.
TECHNIQUES D'EXPLORATION
Les radiographies standard ont très peu d'indications maintenant et les trois modalités les plus utiles pour résoudre un problème clinique sont l'échographie, le scanner et l'IRM. Chez le petit enfant, elles posent le problème de la sédation, bien connu des radiopédiatres pour le scanner et l'IRM. Pour l'échographie orbitaire, elle peut aussi être indispensable, notamment lorsqu'une étude doppler couleur (EDC) est envisagée.
· Echographie
L'échographie de l'il et de l'orbite peut être parfaitement réalisée avec un appareil général (avec une sonde de fréquence >7,5 MHz), si l'on maîtrise les réglages du mode B et du Doppler. Et pourtant la sonde paraît parfois plus grande que la tête d'un nourrisson.
L'examen doit être successivement réalisé à gain réduit (pour l'étude de la paroi oculaire et l'orbite) et élevé (pour l'étude du vitré). L'EDC est utile pour étudier la vascularisation des membranes intra-oculaires (PHPV, décollement de rétine) et celles des processus expansifs, ainsi que les vitesses circulatoires dans les vaisseaux de la tête du nerf optique.
·Le Scanner
Le scanner spiralé a considérablement simplifié l'examen tomodensitométrique (TDM) de l'il et de l'orbite, en effet des reconstructions coronales et sagittales obliques dans l'axe de l'orbite seront obtenues à partir de l'acquisition unique d'un volume dans le plan axial. Quand une injection de contraste est requise, si nécessaire, quelques coupes séquentielles sans injection (orientées au mieux par la clinique) précéderont &laqno; l'hélice » avec injection.
·L'IRM
De très bonnes images peuvent être obtenues avec une antenne &laqno; crâne », mais la résolution spatiale sera meilleure et les temps d'acquisitions plus courts avec une antenne de surface ; fenêtrée, celle-ci est en général bien supportée par l'enfant non endormi. Elle comporte des séquences T2, T1 , T1 avec injection et suppression de graisse dans au moins deux plans de l'espace, fonctions de la pathologie.
PATHOLOGIES OCULAIRES
Cliniquement, il s'agit le plus souvent d'enfants présentant une leucocorie (aspect blanc de la pupille avec absence de reflet rouge maculaire à l'illumination) ou des troubles visuels (absence de poursuite, strabisme, nystagmus)
Un examen systématique est également réalisé à la naissance, à 9 mois, 2 ans, à l'école maternelle.
·Cataracte congénitale
C'est une affection relativement rare ( 4/10000 naissances). Il faut restaurer le plus rapidement possible la transparence de l'axe visuel de la cornée jusqu'à la macula et corriger la réfraction (par la mise en place d'un implant ou d'une lentille de contact adaptés) pour éviter l'amblyopie surtout si la cataracte est unilatérale. Comme pour l'adulte, le rôle de l'échographie est de mesurer la Longueur Axiale de l'il le plus précisément possible et d'éliminer une anomalie du segment postérieur.
·Persistance Hyperplasique Du Vitré Primitif (PHPV)
C'est une malformation congénitale très protéiforme que certains préfèrent appeler Persistance de la Vascularisation Ftale, soit antérieure (rétro-lentale), soit postérieure (pré-papillaire), soit mixte. Comme la leucocorie rend souvent l'accès au FO impossible, l'échographie doit analyser soigneusement le segment postérieur et l'EDC, la vascularisation de la tête du nerf optique et du reliquat de l'artère hyaloïdienne, afin d'aider le chirurgien à choisir la meilleure intervention possible (risque hémorragique per-opératoire). Cette malformation est souvent associée à une microphtalmie et à une cataracte, plus rarement à d'autres anomalies.
·Glaucome congénital
C'est une affection relativement rare ( 1/10000 naissances) dont la prise en charge thérapeutique est difficile. L'évolution peut être suivie par échographie sur l'augmentation de la Longueur Axiale (buphtalmie) et de la profondeur de la chambre antérieure, l'aspect de la papille (différents degrés d'excavation) et par Echo-Doppler Couleur (altérations vélocimétriques des vaisseaux de la tête du nerf optique parallèles aux altérations des fibres optiques).
·Rétinoblastome
C'est la plus fréquente des tumeurs oculaires de l'enfant avec une incidence de 1/20000 naissances. Elle survient dans plus de 98% des cas avant l'âge de 3 ans ; dans 2/3 des cas elle est unilatérale et dans un 1/3 des cas bilatérale, notamment dans les formes familiales. L'ex Gliome de la rétine, est une véritable urgence (tant diagnostique que thérapeutique) car les formes avec une extension extra-oculaire par voie hématogène ou méningée, ont un pronostic très sombre. Le diagnostic doit être évoqué devant une leucocorie (mode de révélation le plus fréquent), mais également devant l'apparition d'un strabisme, d'une BAV, ou une atteinte inflammatoire orbitaire).
L'imagerie doit :
Confirmer le Dg, surtout si le diagnostic clinique est incertain, et établir si possible la forme anatomo-clinique
Evaluer la taille
Rechercher des calcifications
Evaluer l'extension locale (au nerf optique, à la choroïde, à la sclère, à l'orbite) qui conditionne le traitement
Rechercher une atteinte contro-latérale
Rechercher des métastases au SNC, 1 RB trilatéral (tumeur intracrânienne médiane : de la région pinéale ou sellaire)
Il existe 3 formes anatomo-cliniques que l'on doit essayer de reconnaître par l'imagerie : la forme endophytique (intra-vitréenne) et la forme exophytique (sous-rétinienne) qui sont les plus fréquentes et la forme infiltrante, diffuse.
La forme infiltrante diffuse est rare et difficile à diagnostiquer car : sa présentation clinique est fréquemment atypique (souvent inflammatoire) et les calcifications sont souvent absentes. Le diagnostic est donc souvent fait avec retard (en moyenne 5 mois).
ORIENTATION ETIOLOGIQUE - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Le diagnostic de RB se fonde principalement sur la démonstration d 'une masse pariétale calcifiée associée à un Décollement de Rétine survenant chez un petit enfant (moyenne d 'âge de survenue = 18 mois) ayant des yeux de taille normale. L 'échographie doit donc mesurer la Longueur Axiale des 2 yeux (et de les comparer l'une à l'autre et à des abaques selon l 'âge) et de retrouver une masse solide, échogène, hétérogène, vascularisée (en écho-Doppler couleur) et présentant des calcifications. Elle étudiera également les caractères du décollement de rétine. Le rôle du scanner serait théoriquement de rechercher des calcifications. Il semble que le score des CT de dernière génération ne soit pas supérieur aux échographes de dernière génération et qu'au contraire l'échographie permette de détecter de très fines calcifications non visibles en TDM. L'IRM étudiera l'intensité du signal (T1 &T2) de la masse et du liquide sous-rétinien. Les séquences T1 avec suppression de graisse avec injection apprécient au mieux l'extension à l'orbite et surtout au nerf optique.
Diagnostic différentiel des rétinoblastomes : c'est celui des autres causes de leucocorie
Il est crucial, car la sanction du diagnostic de RB peut être l'énucléation.
Masses et autres P.O.E. surtout
la rétinopathie de Coats (angiomatose rétinienne qui peut également s'accompagner de calcifications et de décollement de rétine.
la Toxocarose (infection parasitaire due à Toxocara canis/cati)
Opacités vitréennes
Uvéïte
Hémorragie intra-vitréenne
Endophtalmie... l'orientation étant clinique.
Décollement de Rétine (rhegmatogène ou exsudatif d'une autre cause)
Persistance Hyperplasique du Vitré Primitif (PHPV)
Une forme de R.O.P. (Retinopathy of Prematurity) surtout au stade de Fibroplasie rétrolentale
PATHOLOGIES ORBITAIRES
· Masses orbitaires
La pathologie orbitaire chez l'enfant diffère clairement de celle de l'adulte. La fréquence des lésions congénitales et des infections est bien plus élevée et certaines étiologies, bénignes aussi bien que malignes sont spécifiques. Leurs origines sont très variées et l'imagerie est utile pour apprécier leur volume et leur extension exacte. Le scanner résout généralement toutes les questions.
a) Kystes orbitaires
Leurs origines sont nombreuses et variées. L'imagerie n'est utile que si leur volume est important ou si leur extension exacte est incertaine.
Kystes orbitaires malformatifs
- choristomes (épidermoïdes, dermoïdes, dermolipomes)
- tératomes
- il kystique congénital
- Kystes colobomateux
&laqno; Kystes » orbitaires acquis
- abcès orbitaires
- kystes parasitaires (hydatidose, cysticercose)
- hématome sous-périosté
- kystes par inclusion épithéliale (après chirurgie orbitaire ou oculaire)
Kystes provenant de structures adjacentes
- Mucocèles et mucopyocèles
- Dacryops
- Méningocèles et méningo-encéphalocèles
La pathologie de loin la plus fréquente est le kyste dermoïde. L'examen radiologique sera fonction de la localisation. Les localisations latérales (queue du sourcil) sont généralement bénignes et l'échographie suffit pour une lésion parfaitement mobile par rapport à l'os sous-jacent. Le scanner est utile dès que la lésion est moins mobile, plus postérieure (entraînant une exophtalmie) ou médiale pour étudier les rapports avec les structures osseuses et cérébrales et planifier la voie d'abord chirurgicale. L'écho montre une masse bien limitée, d'échostructure variable, mais hétérogène, non vascularisée en écho-Doppler couleur. La TDM montre une masse arrondie, bien limitée, souvent de densité graisseuse, en regard d'une suture orbitaire (fronto-zygomatique ou fronto-ethmoïdale).
Les kystes colobomateux sont dus à des défauts de fermeture de la vésicule optique ftale. Ils s'accompagnent d'une microphtalmie.
b) Hémangiomes et autres lésions vasculaires
Il faut bien sûr savoir les individualiser entre eux, mais le plus important est de savoir les différencier de tumeurs (en particulier malignes) pouvant survenir au même âge et au pronostic bien différent
Angiome capillaire : il apparaît quelques semaines (mois) après la naissance, a une période de croissance, puis une période d'involution soit spontanée, soit après corticothérapie. Il y a un risque et donc indication chirurgicale en cas de tumeur très volumineuse pouvant obturer l'axe visuel (et entraîner une amblyopie). Ces tumeurs sont hypervascularisées avec des vaisseaux faiblement résistifs, caractéristiques en écho-Doppler couleur. Le scanner est utile en cas de composante rétrobulbaire.
Hémolymphangiome : il s'agit de malformations vasculaires parfois difficile à classer. Typiquement infiltantes, il peut s'agir de lésions bien limitées, dans tous les cas partiellement kystiques, la partie solide prenant le contraste. La différence avec une varice orbitaire, parfois très difficile, se fonde sur l'absence de modification après Valsalva ou procubitus. Les rapports avec les structures orbitaires normales (nerf optique, muscles) conditionnent le succès d'une intervention chirurgicale, toujours délicate, les récidives étant fréquentes en cas d'exérèse incomplète.
c) Gliome du nerf optique
Les gliomes des voies optiques constituent 10 à 15% des tumeurs supra-tentorielles de l'enfant, pouvant siéger depuis la tête du nerf optique jusqu'au lobe occipital. Ils peuvent être isolés ou survenir dans le cadre d'une neurofibromatose de type I, dans ce dernier cas, ils auraient un meilleur pronostic.
Au scanner et l'IRM, il s'agit d'une tumeur d'aspect fusiforme, centrée sur le NO, ne prenant que peu ou pas le constraste, souvent isodense ou isointense à la substance grise. L'IRM apprécie au mieux l'extension au canal optique et intra-crânienne.
L'aspect de la lésion diffère quelque peu selon qu'elle s'intègre ou non dans une NF1 :
Dans la NF1 :
- atteinte plus fréquente des NO intra-crâniens
-Respect de la morphologie ( forme ) des NO et du chiasma
En dehors de la NF1 :
-atteinte plus fréquente du chiasma et des voies optiques rétrochiasmatiques
-Composante kystique plus fréquente
-Volume plus important et hydrocéphalie plus fréquente au diagnostic
autres atteintes oculo-orbitaires dans la NF1, analysables par l'imagerie :
- phakomes rétiniens (écho)
- buphtalmie (écho)
neurofibrome plexiforme +/- dysplasie de la grande aile du sphénoïde (TDM ou IRM)
d) Rhabdomyosarcome
C'est la plus fréquente des tumeurs orbitaires primitives malignes de l'enfant, avec un âge de découverte en moyenne de 7 ans, mais pouvant se voir chez le nourrisson. Deux tiers des rhabdomyosarcomes orbitaires sont de type embryonnaire. L'enfant présente une exophtalmie rapidement évolutive, non axile, parfois associée à des signes inflammatoires. Le scanner montre une lésion mal limitée, déformant et refoulant le globe oculaire, isodense aux muscles, prenant le contraste et s'accompagnant dans 50% des cas d'une destruction osseuse.
e) Lésions secondaires
Les deux principaux diagnostics différentiels du rhabdomyosarcome orbitaire sont les métastases de neuroblastome et les localisations de leucémie.
Les métastases orbitaires de neuroblastome surviennent dans 20% des cas, le plus souvent à partir d'une tumeur primitivement surrénalienne. Elles sont révélatrices dans 10% des cas. L'enfant présente un dème en lunettes, un ptosis ou des troubles de la motricité oculaire. Les opso-myoclonies ne sont pas un signe d'atteinte orbitaire.
L'atteinte leucémique est plus fréquente dans les leucémies aiguës et lymphoblastiques. Le chlorome ou sarcome granulocytaire est une localisation des leucémies myéloblastiques.
· Infections
Un dème péri-orbitaire unilatéral fébrile fait suspecter une ethmoïdite aiguë, celle-ci est le plus souvent localisée à l'espace préseptal et de bon pronostic sous traitement médical. L'extension rétroseptale comporte, par contre, un risque fonctionnel et vital, et nécessite une prise en charge en milieu chirurgical. Les signes cliniques de cette atteinte rétroseptale peuvent être difficiles à recueillir chez le petit enfant ou d'apparition tardive.
L'échographie permet de visualiser l'extension rétroseptale sous forme d'une diminution de l'hyperéchogénicité normale de la graisse extra-conique interne, voire d'une collection dans cet espace et d'un refoulement du muscle droit médial.
Cependant, devant toute suspicion clinique de complications ophtalmologiques et/ou neurologiques, un scanner avec injection d'emblée, est indiqué de première intention, en urgence. Il permet l'étude du rehaussement du processus intra-orbitaire, de mesurer avec précision l'exophtalmie (surestimée par l'dème), d'apprécier les parois et cavités sinusiennes, de rechercher une thrombose de la veine ophtalmique supérieure et/ou du sinus caverneux, de rechercher une atteinte cérébrale (abcès, empyème).
Il ne faut cependant oublier que les cellulites orbitaires peuvent être secondaires à un processus tumoral évoluant dans un cadre inflammatoire : mucocèle, kyste dermoïde, rétinoblastome, rhabdomyosarcome).
· Traumatisme
Traumatisme oculaire : L'échographie est l'examen clef .En cas de contusion sévère du Segment Antérieur (Corps Ciliaire) il y a un risque d'Hypertonie Oculaire aiguë. Une intervention urgente est parfois nécessaire (le nerf optique étant très fragile). Un Echo-Doppler Couleur du NO peut aider à monitorer cette intervention.
En cas de plaie perforante du Segment Postérieur, une Hémorragie Intra-Vitréenne empêche souvent l'examen du Fond d'il. L'échographie, après suture du globe, doit analyser les caractères de l'hémorragie et en particulier son évolution, étudier avec soin toute la paroi du globe oculaire (rupture sclérale), rechercher un Décollement de Rétine et une anomalie du pôle postérieur (papille et macula). L'examen est à répéter régulièrement tant qu'une intervention (vitrectomie) n'a pas été réalisée ou que l'accès au Fond d'il est à nouveau possible. La surveillance de la longueur de l'il et des constantes vélocimétriques des vaisseaux de la tête du nerf optique permet de détecter précocément une évolution vers l'atrophie de ce globe (phthyse)
CEIO : L'échographie doit être précédée de radiographies standard : des orbites (F + P). En pré-opératoire, l'échographie doit localiser exactement le(les) corps étranger(s) et rechercher des complications au niveau du segment postérieur (décollement de rétine, décollement choroïdien, épaississement choroïdien, dème du pôle postérieur).
Traumatisme orbitaire : tous les types de fracture peuvent se rencontrer chez l'enfant, des fractures simples par blow-out (paroi médiale et paroi inférieure) aux fractures complexes. L'apport de l'imagerie aux chirurgiens de l'orbite s'est nettement accru grâce au scanner hélicoïdal avec l'obtention facile (et reproductible) de coupes sagittales obliques dans l'axe de l'orbite permettant d'établir parfaitement les rapports entre le foyer de fracture et le muscle droit inférieur pour les fractures du plancher. Des acquisitions dynamiques dans différentes positions du regard peuvent être, dans certains cas précis, utiles pour apprécier le retentissement fonctionnel musculaire. Chez l'enfant, la fracture "en trappe" est une urgence thérapeutique et donc diagnostique afin d'éviter une fibrose musculaire séquellaire.
Circonstances cliniques particulières : comment les résoudre ?
dème papillaire : scanner pour éliminer un processus expansif. Ne pas oublier la possibilité de druses de la papille calcifiées ou non, qui peuvent parfois donner de faux aspects d'dème papillaire, quand elles sont profondément enchâssées dans la papille (scanner en coupes fines sur les N.O. ou mieux écho). Celles-ci peuvent se compliquer de neuropathie ischémique (NOIAA)
Leucocorie : Echographie : évaluer la taille de l'il :
- si microphtalmie, plutôt pseudogliomes (en particulier PHPV, Artère hyaloïde perméable à l'EDC)
- si il de taille normale, chercher une masse calcifiée, vascularisée (EDC) en faveur d'un rétinoblastome dont l'extension sera faite au mieux en IRM
Papille pâle : IRM pour rechercher une atrophie optique (primitive ou secondaire) ou une hypoplasie du nerf optique.
Strabisme et Paralysie Oculo-Motrice : Le meilleur examen est l'IRM qui permet d'étudier l'ensemble des voies de l'oculomotricité depuis le tronc cérébral jusqu'aux muscles oculo-moteurs, sans oublier les loges caverneuses.
Exophthalmie et masse orbitaire visible ou palpable : éliminer si nécessaire une fausse exophtalmie par myopie unilatérale (écho). Le diagnostic de masse orbitaire est souvent résolu par le scanner, mais des renseignements complémentaires peuvent être fournis par l'écho avec EDC et l'IRM.
Bibliographie
1. Bergès O, Torrent M. Echographie de l'il et de l'orbite. 1986. Vigot. Paris
2. Bremond D., Lassau JP, Elmaleh M, Vuillard E, Aron-Rosa D Anatomie oculo-orbitaire et résonance magnétique nucléaire : application a la croissance oculaire et à la pathologie ftale.Rev. Stomatol. Chir. Maxillofac., 1994, 94 : 5 pp
3. Brisse HJ, Lumbroso L, Freneaux PC, Validire P, Doz FP, Quintana EJ, Berges O, Desjardins LC, Neuenschwander SG. Sonographic, CT, and MR imaging findings in diffuse infiltrative retinoblastoma: report of two cases with histologic comparison. Am J Neuroradiol. 2001;22(3):499-504.
4. Castillo M, Wallace DK, Mukherji SK..Persistent hyperplastic primary vitreous involving the anterior eye. Am J Neuroradiol. 1997;18(8):1526-8.
5. Desjardins L.Ophthalmological tumors in children: diagnosis and therapeutic strategy. J Fr Ophtalmol. 2000;23(9):926-39.
6. Edward DP, Mafee MF, Garcia-Valenzuela E,Weiss R. Coats' disease and persistent hyperplastic primary vitreous. Role of MR imaging and CT. Radiol Clin North Am. 1998;36(6):1119-31.
7. Glasier CM, Brodsky MC, Leithiser RE Jr, Williamson SL, Seibert JJ. High resolution ultrasound with Doppler: a diagnostic adjunct in orbital and ocular lesions in children. Pediatr Radiol. 1992;22(3):174-8.
8. Hopper KD, Sherman JL, Boal DK, Eggli KD. CT and MR imaging of the pediatric orbit. Radiographics. 1992;12(3):485-503.
9. Kaste SC, Jenkins JJ 3rd, Pratt CB, Langston JW, Haik BG. Retinoblastoma: sonographic findings with pathologic correlation in pediatric patients. Am J Roentgenol. 2000;175(2):495-501.
10. Kaste SC, Jenkins JJ 3rd, Meyer D, Fontanesi J, Pratt CB. Persistent hyperplastic primary vitreous of the eye: imaging findings with pathologic correlation. Am J Roentgenol. 1994;162(2):437-40.
11. Kaufman LM, Mafee MF, Song CD. Retinoblastoma and simulating lesions. Role of CT, MR imaging and use of Gd-DTPA contrast enhancement. Radiol Clin North Am. 1998;36(6):1101-17.
12. Kornreich L, et al. Optic pathway glioma: correlation of imaging findings with the presence of neurofibromatosis. Am J Neuroradiol. 2001;22(10):1963-9.
13. Listernick R, Louis DN, Packer RJ, Gutamn DH. Optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis 1 : consensus statement from the NF1 Optic Pathway Glioma Task Force. Ann Neurol 1997 ;41 :143-149.
14. Lovblad KO, Remonda L, Ozdoba C, Huber P, Schroth G. Dural ectasia of the optic nerve sheath in neurofibromatosis type 1: CT and MR features. J Comput Assist Tomogr. 1994;18(5):728-30.
15. Meldrum M.L. Pediatric Orbital Tumors. Ophthamol Clin North Am. 1999;12(2) : 273-292
16. O'Brien JM. Retinoblastoma: clinical presentation and the role of neuroimaging. Am J Neuroradiol. 2001;22(3):426-8.
17. O'Keefe M, Fulcher T, Kelly P, Lee W, Dudgeon J. Medulloepithelioma of the optic nerve head. Arch Ophthalmol. 1997;115(10):1325-7.
18. Pinzuti-Rodne V , Elmaleh M, Francois M, Williams M, Narcy P, Hassan M. Intérêt de l'échographie orbitaire dans les ethmoïdites de l'enfant J Radiol.1999; 80(6) : 569-74
19. Provenzale JM, Weber AL, Klintworth GK, McLendon RE. Radiologic-pathologic correlation. Bilateral retinoblastoma with coexistent pinealoblastoma (trilateral retinoblastoma). Am J Neuroradiol. 1995;16(1):157-65.
20. Roussat B, Barbat V, Cantaloube C, Baz P, Iba-Zizen MT, Hamard H. Persistent and hyperplastic primary vitreous syndrome. Clinical and therapeutic aspects. J Fr Ophtalmol. 1998;21(7):501-7.
21. Weber AL, Klufas R, Pless M. Imaging evaluation of the optic nerve
and visual pathway including cranial nerves affecting the visual pathway.
Neuroimaging Clin North Am. 1996;6(1):143-77.