DYSPLASIE BRONCHOPULMONAIRE

Brigitte Fauroux
Service de Pneumologie Pédiatrique et INSERM E 213,
Hôpital Armand Trousseau, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Paris

1. Introduction

La dysplasie bronchopulmonaire (DBP) représente l’une des complications les plus fréquentes de la prématurité. Son incidence augmente avec la survie plus importante des grands prématurés, mais sa présentation clinique est moins sévère que la forme initiale décrite par Northway et al. 1. La toxicité de l’oxygène et de la ventilation mécanique agressive étaient les principaux facteurs associés à la forme « classique » ou « historique » de DBP. Actuellement, grâce à l’utilisation de la corticothérapie anténatale, du surfactant exogène, du monoxyde d’azote (NO) et des techniques modernes et moins agressives d’assistance ventilatoire, les patients présentent une forme différente, plus modérée sur le plan clinique, et dans laquelle l’immaturité pulmonaire et les facteurs inflammatoires sont au premier plan. Cette modification du profil de la maladie va nécessiter des thérapeutiques nouvelles, orientées vers les défenses anti-oxydantes et anti-inflammatoires et les facteurs favorisant la réparation et la croissance pulmonaire.

2. Incidence et définition de la DBP

La DBP est une pathologie respiratoire liée à la prématurité, dont l’incidence augmente régulièrement dans les pays industrialisés, et en France en particulier. Le taux de la prématurité, qui est le nombre d’enfants nés avant le terme de 37 semaines d’aménorrhée (SA), représente actuellement environ 7% des naissances en France 2. Ce taux, couplé à l’augmentation des naissances de plus de 4% en France depuis ces dernières années, rends compte de l’augmentation des prématurés dans notre pays. Ceux-ci représentent aujourd’hui environ 55 000 enfants par an contre 45 000 en 1995.
L’incidence de la DBP est très variable. Il y a certes des différences en ce qui concerne la prise en charge des patients et la susceptibilité d’une population donnée, mais le facteur le plus important est sans aucun doute la définition exacte donnée à cette pathologie. Lorsque la DBP est définie par une oxygénodépendance à 36 SA, son incidence se situe entre 3 et 43% chez les enfants nés à un poids compris entre 500 et 1500 g 3. Si la DBP est définie par une oxygénodépendance à 28 jours de vie, toucherait environ 67% chez les enfants ayant un poids de naissance compris entre 500 g et 750 g contre 1% de ceux nés avec un poids compris entre 1251 et 1500 g. Il est donc très important de définir avec précision les critères exacts retenus pour définir la DBP 4.
Le diagnostic de la DBP est clinique et repose sur l’existence d’une oxygénodépendance soit à 28 jours de vie soit à 36 SA, selon la définition choisie. Il importe de savoir que les enfants ne présentent pas forcément une oxygénodépendance depuis la naissance, cette détresse respiratoire pouvant apparaître secondairement après une période de durée variable, appelée « lune de miel », pendant laquelle l’état respiratoire de l’enfant semble s’améliorer 4.
La radiographie thoracique sous-estime les lésions pulmonaires et n’est pas discriminative pour séparer les patients présentant ou non une DBP. En effet, on a demandé à trois radiologues pédiatres et un néonatalogiste de porter un diagnostic de DBP sur 100 radiographies thoraciques provenant de 50 enfants atteints de DBP et 50 enfants témoins 5. L’analyse de la radiographie thoracique était peu concordante entre les quatre lecteurs et elle n’a permis de porter le diagnostic de DBP que chez les patients présentant la forme la plus sévère de la maladie. La tomodensitométrie thoracique n’a pas été évaluée comme un outil diagnostique mais comme un moyen d’évaluer l’atteinte pulmonaire lésionnelle. Elle montre chez les enfants des zones de distension pulmonaire associées à opacités linéaires et des opacités sous-pleurales triangulaires 6, 7. Elle a permis de reconnaître des lésions à long terme chez des adultes ayant présenté une DBP 8. Elle montre alors une atteinte multifocale avec des zones montrant une diminution de l’atténuation et de la perfusion pulmonaires, un épaississement des parois bronchiques et une diminution du rapport diamètre bronchique sur diamètre vasculaire, et l’absence de dilatations des bronches.
Les épreuves fonctionnelles respiratoires mettent en évidence l’association d’un syndrome restrictif et obstructif d’intensité variable, qui a tendance à s’améliorer progressivement avec le temps 7. Une hyperréactivité bronchique est fréquemment retrouvée, justifiant un traitement par des bronchodilatateurs 7.

3. Physiopathologie de la DBP

Les enfants les plus à risque de développer une DBP naissent entre 24 et 26 SA, pendant la phase canaliculaire du développement pulmonaire, à une période où débute le développement alvéolaire et vasculaire distal. Les lésions histologiques de la DBP « classique », associant une atteinte sévère des voies aériennes et une alternance de lésions d’emphysème et de fibrose, ont été remplacées par celles de la DBP « nouvelle » qui sont caractérisées par de larges structures alvéolaires simplifiées, un réseau capillaire dysmorphique et une cellularité interstitielle et une prolifération fibreuse variables (Tableau 1) 9. En effet, une naissance très prématurée associée à l’initiation d’échanges gazeux pulmonaires, interrompt le développement alvéolaire et vasculaire capillaire physiologique. Des études récentes suggèrent que les anomalies du développement vasculaire pulmonaire puissent contribuer directement aux anomalies de l’alvéolisation de ces jeunes enfants 10. Il y a donc un arrêt du développement pulmonaire normal, qui s’associe en plus à une réparation anormale. Les différentes études autopsiques réalisées sur les enfants nés à un terme < à 30 SA, ont ainsi montré la présence des espaces aériens simplifiés, inégalement distribués, délimités par un épithélium cuboïde indifférencié, et séparés par des septa élargis et hypercellulaires, contenant un excès de tissu élastique sous-épithélial. Mais l’arrêt du développement alvéolaire reste le fait le plus marquant.
La question essentielle est le devenir respiratoire à long terme de ces enfants. Il est probable, bien que non certain, que ces enfants présenteront une réduction du nombre d’alvéoles et de la surface alvéolaire à l’âge adulte. Le degré de fibrose interstitielle risque d’être plus variable. Enfin, des agressions inflammatoires et/ou infectieuses post-natales pourront aggraver les lésions plus spécifiquement liées à la prématurité. Un suivi longitudinal prolongé permettra de répondre à la question si la DBP constitue un facteur de risque pour le développement d’une bronchopneumopathie chronique obstructive à l’âge adulte.

4. Facteurs de risque de la DBP

De nombreux facteurs sont impliqués dans la survenue de la DBP. Le facteur déterminant est la prématurité avec le rôle clé de l’immaturité pulmonaire. Il y a une corrélation positive forte entre l’incidence de la DBP et le degré de prématurité : plus celle-ci est grande, plus le risque de DBP est important. D’autres facteurs plus ou moins intriqués, comme l’inflammation et l’infection jouent également un rôle important. Le rôle de l’inflammation est soulignée par la constatation qu’il existe un sous-groupe d’enfants prématurés ayant initialement une maladie respiratoire absente ou bénigne, qui évolue vers une DBP. La plupart de ces enfants ont été exposés à une chorioamniotite maternelle ou une infection respiratoire ou systémique postnatale précoce 11. Le stress oxydatif joue également un rôle important chez ces enfants 12. Du fait de leur immaturité pulmonaire, ces enfants nécessitent souvent une oxygénothérapie et peuvent être ainsi exposés à l’hyperoxie. Par ailleurs, leurs défenses anti-oxydantes, ainsi que leur mise en place lors d’un challenge hyperoxique sont diminuées. Ce stress oxydatif joue un rôle important dans l’initiation de l’apoptose, en tant que second messager et dans la transduction du signal. La supplémentation du prématuré en anti-oxydants pourrait constituer une nouvelle perspective thérapeutique dans la DBP.
Certains facteurs génétiques pourraient augmenter la susceptibilité d’un individu à développer une DBP suite à une agression pulmonaire donnée. Le facteur le plus connu est le sexe masculin. En effet, le risque de DBP est plus grand chez le garçon pour un même âge gestationnel 13. De manière tout à fait logique, certains polymorphismes des protéines du surfactant (SP) sont associés à une expression plus ou moins sévère de la détresse respiratoire néonatale. En effet, ces protéines n’interviennent pas uniquement dans la maturation du surfactant mais également dans les défenses anti-infectieuses et anti-inflammatoires du poumon 14. Les allèles SP-A 6A2 et 1A0 se sont avérés être associés à un risque accrue de détresse respiratoire néonatale, alors que l’allèle 6A3 était au contraire associé à une diminution du risque de détresse respiratoire néonatale 15. Il est vraisemblable, mais non encore démontré, que des polymorphismes de gènes intervenant dans la régulation de la différenciation alvéolaire, de la croissance vasculaire et des voies aériennes, interviennent également dans la susceptibilité de l’hôte à développer une maladie respiratoire plus ou moins sévère 16.

5. Traitement de la DBP

Le traitement de la DBP est avant tout préventif et repose sur la prévention de la prématurité et de ses facteurs de risque. L’administration de surfactant exogène est associée à une diminution de la mortalité et des complications respiratoires chez l’enfant prématuré, mais les modalités optimales de son administration par rapport à la ventilation mécanique ne sont pas clairement établies 17. La ventilation mécanique, qui est capable d’induire par elle-même une inflammation pulmonaire, se doit d’être à la fois la plus performante et la moins « agressive » possible 17. Des controverses existent en ce qui concerne le traitement corticoïde 18, 19. Administrés en anténatal, ils accélèrent la maturation pulmonaire. Lorsqu’ils sont administrés en postnatal, leurs effets dépendent du délai de leur utilisation par rapport à la naissance. En effet, une utilisation au cours des 96 premières heures de vie est associée à une diminution du risque de décès ou de DBP 18. Les chances de sevrage de la ventilation mécanique sont également accrues 18. Par contre, les effet secondaires à type d’hyperglycémie, d’hémorragie digestive et de cardiomyopathie obstructive hypertrophique sont significativement plus importants. Les mêmes bénéfices en ce qui concerne le risque de décès ou de DBP sont observés lorsque les corticoïdes sont employés au cours de la 2ème semaine ou après la 3ème semaine de vie 18. Mais là encore, les effets secondaires sont nombreux (hypertension artérielle, diminution de la prise de poids) mais la principale inquiétude est d’ordre neurologique avec un risque significativement accru de troubles du développement neurologique 18. Ainsi, l’emploi de corticosteroides en routine dans le cadre de la DBP n’est pas recommandé 18, 19.
La prise en charge respiratoire des enfants atteints de DBP est symptomatique avec la préservation d’une croissance pondérale optimale, le traitement d’une hyperréactivité bronchique et la prévention de toutes les agressions de l’appareil respiratoire, comme l’interdiction du tout tabagisme passif et les vaccinations qui seront associées à la prophylaxie anti virus respiratoire syncytial par le palivizumab 20, 21. Enfin, d’autres traitements comme les perfusions d’albumine ou d’immunoglobulines n’ont pas d’efficacité prouvée 22, 23. Les recommandations de l’American Thoracic Society concernant la prise en charge globale de la DBP ont été publiées récemment et le lecteur est invité à s’y référer 24.
Différentes thérapeutiques anti-oxydantes ont été essayées et parmi celles-ci la vitamine A. Bien qu’il ait été possible d’augmenter significativement les taux plasmatiques des enfants prématurés, seul un bénéfice clinique très modeste a pu être observé dans les différents essais 25. Par contre, l’acide rétinoïque, qui est le dérivé biologiquement actif de la vitamine A, semble plus prometteur. En effet, l’acide rétinoïque est indispensable au développement alvéolaire normal et son administration chez l’animal semble enclencher la cascade des gènes impliqués dans le développement alvéolaire 26. L’inositol semble également prometteur. Cette substance constitue un nutriment essentiel pour les cellules humaines en culture et elle favorise la maturation de différents composants du surfactant. Une méta-analyse récente a montré l’intérêt de l’inositol pour réduire la mortalité et le risque de DBP, ainsi que la sévérité de la rétinopathie du prématuré et l’hémorragie intraventriculaire 27.

Conclusion

Le profil de la DBP a changé au cours des dernières années grâce au progrès de la prise en charge des grossesses à risque et de la réanimation néonatale. L’atteinte respiratoire des enfants présentant une DBP se caractérise par un arrêt et une altération du développement alvéolaire pulmonaire. Les phénomènes inflammatoires semblent jouer un rôle important. L’amélioration de la compréhension de cette « nouvelle » forme de DBP devrait permettre de thérapeutiques innovantes, orientées vers la promotion d’un développement alvéolaire et vasculaire et d’une réparation pulmonaire les proches possible de la normale.

Tableau 1 : Evolution de la dysplasie bronchopulmonaire (d’après 9).

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