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Le terme de neurofibromatose regroupe deux maladies différentes (NF1 et NF2). Ces deux maladies distinctes ont en commun une transmission génétique dominante, la présence de taches café au lait (TCL) et un risque de tumeur du système nerveux. Elles sont toutes les 2 liées à des mutations dans 2 gènes suppresseurs de tumeurs.
Ces 2 maladies partagent également la présence de nombreuses lésions tumorales asymptomatiques, découvertes lors d’explorations radiologiques systématiques. Les indications de ces explorations radiologiques ont donné lieu à de nombreux débats et les pratiques se sont modifiées avec le temps. Nous parlerons essentiellement de la NF1 maladie fréquente chez l’enfant, afin de préciser les indications des explorations à la lumière de la littérature et de notre expérience.
LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 2 (NF2, anciennement NF centrale)
La NF2 est une maladie très rare (incidence 1/ 35 à 50 000). Le gène responsable est localisé en 22q12, il code la protéine schwannomine (ou merlin) qui a vraisemblablement un rôle dans l'adhésion cellulaire. La NF2 est caractérisée par survenue de schwannomes vestibulaires (anciennement neurinomes de l’acoustique), de schwannomes d’autres nerfs crâniens et spinaux et de méningiomes. Les manifestations cutanées sont inconstantes et le plus souvent discrètes. Son diagnostic est porté sur devant la présence :
- d’un Schwannome vestibulaire bilatéral
- d’un schwannome vestibulaire unilatéral et d’un parent du premier degré atteint
- d’au moins 2 des signes suivants: neurofibrome, schwannome d’une autre localisation, méningiome, gliome épendymaire, cataracte juvénile postérieure
- d’un schwannome vestibulaire unilatéral et de 2 autres lésions
- de mémingiomes multiples (2 ou +) et de 2 autres lésions
Les pédiatres sont rarement confrontés à cette pathologie sévère en terme de pronostic vital et fonctionnel, puisque les premiers symptômes surviennent entre 17 et 22 ans.
LA NEUROFIBROMATOSE DE TYPE 1
(NF1, maladie de von Recklingausen, anciennement NF périphérique)
La NF1 est une maladie génétique fréquente avec une incidence évaluée entre 1/3 000 à 1/3500 naissances, 20 000 malades seraient atteints en France. Cette maladie à transmission dominante est liée au gène de la neurofibromine localisé en 17q11.2. Sa pénétrance est quasiment de 100% à partir de l’âge de 8 ans, et les mutations de novo représentent environ la moitié des cas. Le produit du gène NF1, la neurofibromine, est une protéine intervenant dans le contrôle de la différenciation et de la prolifération cellulaire, régulatrice de p21 ras.
Le diagnostic
Malgré la découverte du gène, la recherche de mutations n'est actuellement pas de pratique courante. En effet, elle est longue et difficile et sans conséquence dans l’évaluation du pronostic puisqu’on ne retrouve pas de corrélation entre le génotype et le phénotype et qu’il existe une grande variabilité intra-familiale. Le diagnostic reste clinique et repose sur la présence de 2 des 7 critères définis lors de la conférence de consensus du NIH en 1988 :
1. Présence d’au moins 6 taches café au lait de plus de 5 mm chez les individus prépubertaires et de plus de 15 mm chez les individus pubères.
2. Présence d’au moins 2 neurofibromes ou d’un neurofibrome plexiforme.
3. Présence de pseudo-éphélides (lentigines) axillaires ou inguinales.
4. Présence d’un gliome des voies optiques.
5. Présence d’au moins deux nodules de Lisch (hamartomes iriens).
6. Présence d’une lésion osseuse caractéristique comme une dysplasie sphénoïde,
un amincissement de la corticale des os longs avec ou sans pseudarthrose.
7. Un parent du premier degré atteint de neurofibromatose 1 suivant les critères précédents.
Ainsi, si le diagnostic de NF1 est le plus souvent établi au terme d'un examen clinique auquel il faut parfois adjoindre un examen ophtalmologique. Mais la fréquence des signes augmentant avec l'âge, le diagnostic est parfois difficile chez l’enfant. La symptomatologie peut se résumer, à cet âge, à des TCL isolées qui même nombreuses ne suffisent pas au diagnostic. Les TCL ne sont, en effet, pas spécifiques et peuvent se voir dans d'autres affections (NF2, les syndromes de McCune-Albright, de Silver-Russell, de Turcot, l'anemie de Fanconi…). La recherche d'une atteinte familiale est primordiale, elle permet de poser le diagnostic dans 50% de ces cas. Il est donc très important de proposer un examen dermatologique et ophtalmologique aux parents.
Les examens radiologiques participent au diagnostic de certains critères diagnostiques (gliomes des voies, lésions osseuses, neurofibromes plexiformes profonds), mais la recherche de ces complications sera guidée par la clinique et discutée plus en avant.
La NF1 est une maladie extrêmement polymorphe dont la symptomatologie s'enrichit avec l'âge. Elle expose les patients au risque de survenue de complications imprévisibles, parfois graves, bien que rares. Ces complications sont très variées pouvant toucher le cerveau, moelle, nerfs périphériques, peau, squelette, l'œil, les vaisseaux, les surrénales, le tube digestif… Elles sont source de morbidité (conséquences scolaires, esthétiques, fonctionnelles…), mais aussi d’une diminution de la durée de vie moyenne des patients NF1, d’environ 10 ans par rapport à celle de la population générale (Ramussen 2001). Cette mortalité plus précoce est liée à la survenue de tumeurs du système nerveux central, de tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN) et aux accidents vasculaires notamment cérébraux.
Les complications les plus fréquentes ainsi que leur âge de survenues sont rapportées dans le tableau ci-dessus.
Quel suivi et quelles explorations pour les enfants atteints de NF1?
Le suivi des patients NF1 a pour but d’assurer le dépistage précoce des complications nécessitant un traitement, en l’absence de facteurs prédictifs. Ce suivi est particulièrement important pendant l’enfance, car c’est l’âge de prédilection de nombreuses complications. Pendant des années de nombreux examens complémentaires ont été prescrits à la recherche de ces complications (TDM ou IRM cérébrale, médullaire, abdominale, thoracique…), radiographies osseuses, NFS… La réalisation de ces explorations a permis de découvrir de nombreuses lésions asymptomatiques (tumeurs du SNC, NFP profonds…) qui ont longtemps été surveillées par des examens successifs. La découverte de ces lésions était une source importante d’inquiétude pour le patient et son médecin, entraînait de nombreux actes médicaux, mais débouchait rarement sur un geste thérapeutique.
Ces pratiques d’exploration systématique et l’organisation du suivi des patients NF1 dans le cadre de consultation spécialisée ont permis de mieux connaître l’histoire naturelle de la maladie et de mieux cerner les indications des explorations complémentaires. Au fur et à mesure de l’amélioration des connaissances les indications de ces explorations ont diminuées. En effet, on s’est aperçu que la découverte de ces lésions asymptomatiques ne modifiait pas ou très peu la prise en charge et que seules les lésions symptomatiques étaient traitées, rendant ainsi inutile leur dépistage systématique (Huson 1999, Wolkenstein 1996).
Actuellement l’ensemble des auteurs s’accorde à proposer un suivi quasi-exclusivement clinique en l’absence de trouble fonctionnel, les examens complémentaires n’étant indiqués que lorsqu’il existe une symptomatologie. Le seul examen systématique qui reste discuté en pédiatrie est l’IRM cérébrale à la recherche d’un gliome des voies optiques.
Indications de l’IRM cérébrale chez l’enfant atteint de NF1 :
- Pour le diagnostic ?
Devant les difficultés diagnostiques parfois présentent chez l'enfant (TCL isolées), certains auteurs ont proposé d’utiliser comme deuxième critère diagnostique, la présence d’"Objets Brillants Non Identifiés" (OBNI, UBO) sur l’IRM cérébrale, en raison de leur fréquence et leur spécificité (Menor). Ces OBNI correspondraient histologiquement à une vacuolisation de la substance blanche ou à des lésions hamartomateuses. A l’IRM cérébrale, ils apparaissent sous la forme d’hypersignaux sur les séquences pondérées en T2 (isosignal T1) et se différencient des processus expansifs par l’absence d'effet de masse et de prise de contraste. Ils siègent préférentiellement au niveau des noyaux gris, de la substance blanche cérébelleuse et du tronc cérébral. Ces OBNI sont présents chez 80 à 90% des enfants et tendent à disparaître après l'âge de 20 ans. L’existence d’une corrélation entre ces difficultés d’apprentissage et la présence des OBNI a été abondamment discutée dans la littérature, mais les études récentes semblent infirmer cette hypothèse. Si la découverte d’ OBNI peut contribuer au diagnostic de NF1, leur recherche a visée diagnostic ne nous semble pas justifier en soi la prescription de cet examen.
- Dépistage des gliomes des voies optiques ?
Le gliome des voies optiques (GVO) est la tumeur du SNC la plus fréquente dans la NF1, à l’inverse 70% des GVO sont associés à la NF1. Le pronostic de ces lésions est moins sévère dans le cadre de la NF1 que chez les enfants non NF1. En effet, dans plus de 2/3 des cas ces gliomes sont peu ou pas évolutif et justifie d’une simple surveillance. Cependant, leur évolution peut être agressive (<1/3 des cas) et bénéficier d’un traitement lorsqu’ils sont responsable de troubles visuels ou neurologiques (chimiothérapie, radiothérapie plus rarement ou chirurgie). La fréquence de cette tumeur justifie la surveillance ophtalmologique régulière des enfants atteints de NF1. L’IRM cérébrale n’est indiquée que lors de la découverte d’une anomalie de l’examen ophtalmologique ou neurologique pour certains auteurs, alors qu’elle est systématique pour d’autres chez l’enfant de moins de 6 ans ou ayant des troubles cognitifs. Cette dernière attitude repose sur le fait que la plupart des GVO évolutifs nécessitant un traitement surviennent avant l’âge de 6 ans, or à cet âge l’examen ophtalmologique ne peut être complet surtout chez ces enfants NF1 ayant fréquemment des troubles cognitifs et des difficultés d’attention. Le coût de cet examen et le recours à une anesthésie générale dans certains centres interviennent dans la discussion.
- Devant un gliome des voies optiques ?
Lorsque le diagnostic de GVO est posé, l’ensemble des auteurs proposent une surveillance ophtalmologique, IRM et parfois des potentiels évoqués visuels, afin de d’identifier les lésions évolutives nécessitant un traitement. Cette surveillance est réalisée tout les 3 mois pendant 6 mois, puis tous les 6 mois pendant 1 an, puis tous les ans en l’absence d’évolutivité et est adaptée à l’évolution dans les autres cas.
- Devant des signes neurologiques ?
En présence de signes neurologiques l’indication de l’IRM suit les indications habituelles en prenant en compte les spécificités de la NF1, comme par exemple la fréquence des céphalées (jusqu’à 40% des cas), des macrocéphalies, des épilepsies mais également des tumeurs du SNC, des sténoses de l’acqueduc…
- Devant un retard mental ?
Le retard mental est un peu plus fréquent dans la NF1 que dans la population générale. Cependant la fréquence de l’association d’une NF1 à d’autres pathologies justifie d’explorer ces enfants comme un retard mental en dehors de la NF1. Dans ce cadre l’IRM nous a permis de diagnostiquer des malformations cérébrales fortuitement associées à la NF1 (agénésie du corps calleux, syndrome de Dandy-Walker…).
Indications des autres examens radiologiques ?
Comme nous l’avons vu précédemment seule l’IRM cérébrale garde une indication systématique discutée. Les autres examens radiologiques ne sont indiqués que sur une plainte fonctionnelle ou une anomalie à l’examen clinique, leurs indications sont cependant guidées par la connaissance des complications de la NF1.
Ainsi l’existence d’une incurvation d’un membre, d’une asymétrie de la face, d’une scoliose doit faire rechercher une dysplasie osseuse ; devant une scoliose même dysplasique l’IRM médullaire recherchera une lésion du système nerveux ; devant une HTA on recherchera une atteinte des artères rénales, cause la plus fréquente… La recherche des neurofibromes plexiformes profonds n’est pas indiquée en l’absence de symptômes cependant l’IRM est utilisée pour apprécier leur évolution, notamment dans le cadre de protocoles thérapeutiques.
Conclusion
Les patients atteints de NF1 sont exposés au risque de survenue de complications tout au long de leur vie. Ce risque et son caractère imprévisible justifient un suivi au long cours, cependant, ce suivi doit être "raisonnable", en sachant que la grande majorité de ces patients n'auront aucune complication pendant l'enfance. Cette surveillance systématique repose chez l’enfant sur un examen clinique complet avec un examen ophtalmologique régulier. En l’absence de complication, le seul examen radiologique qui reste discuté est l’IRM cérébrale chez les enfants qui ne peuvent coopérer lors de l’examen ophtalmologique (en raison de leur âge ou de troubles cognitifs). Devant une complication, les indications des explorations radiologiques suivent les règles habituelles, mais doivent tenir compte des connaissances sur cette pathologie.
BIBLIOGRAPHIE
Creange A, Zeller J, Rostaing-Rigattieri S, Brugieres P, Degos JD, Revuz J et al. Neurological complications of neurofibromatosis type 1 in adulthood. Brain 1999; 122 ( Pt 3):473-481.
Friedman JM. Epidemiology of neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 1999 ; 89 :1-6
Huson SM. What level of care for the neurofibromatoses? Lancet 1999; 353:1114-6
Listernick R, Louis DN, Packer RJ, Gutmann DH. Optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis 1: consensus statement from the NF1 Optic Pathway Glioma Task Force. Ann Neurol 1997; 41(2):143-149.
Listernick R, Charrow J, Gutmann DH. Intracranial gliomas in neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 1999; 89(1):38-44.
Menor F, Marti-Bonmati L, Arana E, Poyatos C, Cortina H. Neurofibromatosis type 1 in children: MR imaging and follow-up studies of central nervous system findings. Eur J Radiol 1998; 26(2):121-131.
NIH Consensus Developement Conference Statement. Neurofibromatosis. Arch Neurol 1988; 45: 575-8.
North K. MRI as diagnostic tool. In: Mac Keith Press, editor. Neurofibromatosis type 1 in childhood. London: 1997: 90-99
Pinson S, Creange A, Barbarot S, Stalder JF, Chaix Y, Rodriguez D, Sanson M, Bernheim A, D'incan M, Doz F, Stoll C, Combemale P, Kalifa C, Zeller J, Teillac-Hamel D, Lyonnet S, Zerah M, Lacour JP, Guillot B, Wolkenstein P. Neurofibromatosis 1: recommendations pour la prise en charge. Arch Pediatr 2002; 9 : 49-60.
Rasmussen SA, Yang Q, Friedman JM. Mortality in neurofibromatosis 1: an analysis using U.S. death certificates. Am J Hum Genet 2001 ; 68 :1110-8.
Thakkar SD, Feigen U, Mautner VF. Spinal tumours in neurofibromatosis type 1: an MRI study of frequency, multiplicity and variety. Neuroradiology 1999; 41(9):625-629.
Wolkenstein P, Frèche B, Zeller J, Revuz J. Usefulness of screening investigations in neurofibromatosis type 1: a study of 152 patients. Arch Dermatol 1996; 132: 1333-1336.
Wolkenstein P éd. Neurofibromatoses. Paris : Doin; 2003.
