La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques létales. L’incidence est variable selon les régions (1/2000 en Bretagne – 1/5000 dans le Sud de la France) et selon les races (exceptionnelle chez les asiatiques et les noirs africains). C’est une maladie récessive autosomique. Les hétérozygotes sont « asymptomatiques ». On estime la prévalence de hétérozygotes dans la population générale à 1/25 à 1/30.
C’est en 1985 que, par analyse de liaison, le gène de la mucoviscidose a pu être localisé sur la bras long du chromosome 7 en 7q31. La démarche de génétique inverse a permis d’aboutir à l’identification du gène, publié en 1989 (Tsui et Collins). Dans cette publication, les auteurs déduisaient de la séquence nucléotidique du gène, la séquence polypeptidique de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) codée par ce gène. Ils rapportaient aussi une mutation retrouvée sur près de 70% des allèles, la mutation F508del. Le gène de la mucoviscidose est un gène de grande taille (250000 paires de bases), constitué de 27 exons. Il code pour une protéine de membrane intervenant dans le transfert de chlore. Elle est localisée au niveau de la membrane cellulaire au pôle apical des cellules épithéliales sécrétoires des bronches et bronchioles, du tube digestif, des canaux excréteurs hépatiques et pancréatiques, de la peau et, chez l’homme, des vésicules séminales et des canaux déférents. Lorsque cette protéine est absente ou déficiente, les troubles pulmonaires ou digestifs résultent notamment du caractère anormalement épais et concentré des sécrétions muqueuses liées à l’anomalie de transfert ionique.
En réalité, le terme de mucoviscidose s ‘applique à une symptomatologie d’une grande variabilité, allant des formes classiques (qui associent une atteinte pulmonaire, digestive, des voies ORL et une infertilité chez l’homme), à des formes atypiques touchant préférentiellement un organe (formes pulmonaires ou formes digestives), voire des formes atténuées (par exemple une simple infertilité masculine par agénésie bilatérale des canaux déférents).
Dans tous les cas, lorsqu’un diagnostic de mucoviscidose est suspecté, un test de la sueur, dont le principe consiste à déterminer la concentration de chlore sudoral, est indiqué. De réalisation difficile, il doit être fait par un laboratoire expérimenté. Il est considéré normal lorsque le chlore sudoral est bas (Cl- < 40 mEq/l), anormal lorsqu’il est élevé (Cl- > 60 mEq/l). Cependant, ce test est à l’origine de faux négatifs (notamment pour les formes atypiques de mucoviscidose) et parfois de faux positifs. D’un point de vue génétique, la mucoviscidose apparaît lorsque les deux exemplaires du gène sont mutés. Sur le plan moléculaire, un individu malade peut être homozygote (si les deux mutations sont identiques) ou hétérozygote composite (si elles sont différentes). De très nombreuses mutations ont été retrouvées dans le gène CFTR. Actuellement, près de 1000 mutations différentes ont été décrites, tout le long de la séquence du gène.
La F508del est la mutation la plus fréquente. Sa fréquence varie selon les populations. En France, on la retrouve en moyenne sur 70% des allèles mutés, avec un pic de fréquence à 80% en Bretagne et une fréquence minimum à 60% dans le sud.
D’autres mutations sont considérées comme fréquentes lorsqu’elles sont retrouvées sur plus de 1% des allèles mutés comme, par exemple les mutations, G542X, N1303K, 1717-1G->A.
Enfin, de très nombreuses mutations sont rares (retrouvées sur moins de 1% des allèles) voire privées (retrouvées une seule fois).
La quasi totalité des mutations retrouvées dans le gène CFTR sont des mutations ponctuelles (c’est à dire qui entraînent le changement, la perte ou le gain d’une ou de quelques paires de base). Plus rarement il peut s’agir de grandes délétions emportant tout ou partie du gène. Leur fréquence respective est différente selon les origines géographiques. Ainsi, il a pu être défini des spectres de mutations caractéristiques en fonction des populations considérées.
L’identification des mutations du gène CFTR est nécessaire pour :
- l’aide au diagnostic des formes classiques ou modérées de mucoviscidose
- le conseil génétique pour des couples en âge de procréer dont l’un des membres est apparentés à un sujet atteint de mucoviscidose
- le diagnostic prénatal (ou le diagnostic préimplantatoire) pour les couples à risque d’avoir un enfant atteint de la mucoviscidose
Ces études moléculaires doivent être réalisées selon le cadre législatif et réglementaire établies par la loi de bioéthique (Août 2004) à propos des examens des caractéristiques génétiques de la personne.
L’identification des mutations du gène CFTR confirme le diagnostic mais donne peu d’indications pronostiques sauf pour certaines mutations (notamment F508del) qui s’accompagnent presque toujours d’une insuffisance pancréatique.
En raison du grand nombre de mutations connues dans ce gène mais du fait que quelques unes seulement sont retrouvées de façon plus fréquentes, la recherche de mutation dans le gène CFTR se fait souvent en deux étapes. Au cours de la première étape, seules les mutations les plus fréquentes sont recherchées, de façon ciblée, à l’aide de kits adaptés. Environ 36 mutations peuvent ainsi être identifiées, ce qui représente, selon les populations, entre 70 et 90% des allèles mutés. Ces méthodes de diagnostic sont accessibles à tous les laboratoires de biologie moléculaire et sont faciles à mettre en œuvre.
Lorsque le diagnostic de la maladie est cliniquement certain, mais que les deux mutations n’ont pu être identifiées, une deuxième étape consiste à réaliser un balayage systématique de toutes les régions codantes du gène, ainsi que des régions régulatrices, afin de rechercher des mutations rares. Pour cibler la région du gène potentiellement mutée, des méthodes de « screening » de mutations sont utilisées, telles que les méthodes DGGE ou dHPLC. Pour l’étude du gène CFTR, ces méthodes ne sont réalisées que par quelques laboratoires de référence en France. Elles permettent d’identifier 98% des allèles mutés.
Actuellement, les laboratoires français se sont organisés en réseaux, financés par un budget ministériel annuel pérenne, afin que le génotypage des mutations, même les plus rares, puisse être accessible à l’ensemble des patients atteints ou suspects d’être atteints de mucoviscidose.
En 2003, l’Observatoire National de la Mucoviscidose (ONM) a recensé en France 4104 patients, dont 37,9 % étaient âgés de 18 ans ou plus. Dans cette population, l’espérance de vie a été calculée à 39,1 ans. Avec l’augmentation de l’espérance de vie, la mucoviscidose a quitté le seul domaine de la pédiatrie. Actuellement, le diagnostic de mucoviscidose est parfois porté uniquement à l’âge adulte. Il s’agit le plus souvent de signes respiratoires ou de bilan d’infertilité masculine et rarement de troubles digestifs cependant la pancréatite peut révéler une mucoviscidose à l’âge adulte. L’atteinte digestive de la mucoviscidose est polymorphe touchant le tube digestif, proprement dit mais aussi ses glandes annexes : pancréas, foie et voies biliaires.
MANIFESTATIONS PANCREATIQUES
Insuffisance pancréatique exocrine (IPE)
La prévalence de l’IPE chez les adultes atteints de mucoviscidose est de 87 % en France en 2OO3 (1). Plusieurs études ont montré l’association étroite entre la sévérité du génotype CFTR et l’IPE. La manifestation classique clinique de l’IPE est représentée par la mal digestion avec stéatorrhée, qui non traitée entraîne dénutrition, carence en vitamines liposolubles et en acides gras essentiels. La fonction pancréatique est évaluée principalement par la mesure de la stéatorrhée mais aussi par le dosage d’enzymes pancréatiques non dégradés dans les selles, en particulier l’élastase fécale. Plus simplement le dosage sanguin de la trypsine ou de la lipase sanguine qui est effondré, en cas d’IPE reflète la fonction pancréatique du patient.
L’aspect du pancréas en imagerie (écho ou TDM) est peu corrélé, à sa fonctionnalité. Certains ont proposé pour évaluer le fonctionnement pancréatique, la wirsungo-IRM avec test à la sécrétine.
Pancréatite aiguë
Chez les patients suffisants pancréatique (SPE), c'est-à-dire dans les formes de mucoviscidose de génotype CFTR modéré, la fonction exocrine acineuse est conservée mais la précipitation des sécrétions dans les canaux pancréatique aboutit à des poussées répétées de pancréatite d’amont. La sémiologie clinique est classique. Dans la série européenne regroupant 10071 patients tous âges confondus, la prévalence de pancréatite aiguë était évaluée à 1,84% à un âge moyen de 24,4 ans avec un premier épisode à 19,9 ans (2). Cette prévalence est évaluée à 1,7 % au Canada sur une série de 1O75 patients adultes (3). Ces chiffres sont nettement plus élevés que dans les séries pédiatriques habituelles. En général les récidives de pancréatite sont fréquentes : environ 75 %. L’évolution vers l’IPE est rare mais possible dans notre expérience. En effet après de nombreuses poussées de pancréatite, le pancréas se fibrose, l’IPE apparaît et le syndrome douloureux disparaît. De façon exceptionnelle des poussées de pancréatite ont été décrites chez des patients considérés comme IPE : 0,5% vs 10,27% dans la série européenne (2). Dans certains cas, la pancréatite aiguë peut être le premier élément clinique aboutissant au diagnostic de mucoviscidose. Actuellement le test de la sueur et la recherche des mutations du gène CFTR fait partie du bilan étiologique des pancréatites aiguës, non alcooliques, non biliaires. L’exploration des voies biliaires par échographie voire par écho endoscopie peut être proposée en cas de doute sur la présence d’une lithiase de la voie biliaire principale. Cependant, bien que très fréquente dans la mucoviscidose, la lithiase biliaire est en fait rarement impliquée dans les poussées de pancréatite.
Dans notre expérience les explorations endoscopiques type cathétérisme rétrograde n’ont pas d’intérêt en dehors de certaines situations très particulières (association d’un pancréas divisum et de pancréatites récidivantes chez un patient SPE). Un seul cas de pancréatite aiguë nécrosante a été rapportée par di SANT AGNESE en 1961 et dans la plupart des séries il n’est noté aucune complication locale (pseudo kyste, abcès) ni systémique ni aucun décès. L’intérêt de l’imagerie à la phase aiguë reste donc limité.
MANIFESTATIONS GASTRO INTESTINALES
Reflux gastro oesophagien (RGO)
La fréquence du RGO est de l’ordre de 25 % dans les séries de patients de tous âges et de pratiquement 8O % chez l’adulte. Le RGO est principalement du à une relaxation inappropriée du sphincter inférieur de l’œsophage mais d’autres facteurs sont en cause : augmentation du gradient de pression thoraco-abdominal, prise de Béta II mimétiques, nutrition entérale...L’aggravation de la fonction respiratoire en raison du RGO a été suspectée, en particulier lors de la transplantation pulmonaire avec une incidence augmentée des rejets chroniques et de la bronchiolite oblitérante (4). Actuellement le RGO est systématiquement évalué par manométrie et pHmétrie oesophagienne, en pré et post greffe.
Constipation
Le transit et en particulier la constipation est un problème relativement fréquent qui est évalué de façon systématique chez tous patients SPE mais aussi IPE. L’interrogatoire diététique, l’examen clinique et un simple cliché d’abdomen sans préparation (ASP) est suffisant au diagnostic. Le plus souvent l’enrichissement du régime en fibres, l’augmentation des apports hydriques associées à une activité physique régulière, permet de réguler le transit. La constipation ne doit en aucun cas être traitée ou prévenue par une réduction de posologies des extraits pancréatiques. L’apparition d’un prolapsus rectal, pathologie du nourrisson est exceptionnellement décrite chez l’adulte.
Syndrome d’Obstruction Intestinale Distal (SOID)
Le SOID est une entité spécifique de la mucoviscidose qui correspond à une impaction dans l’iléon terminal et le cæcum d’une masse muco fécale. La stéatorrhée mal contrôlée représente le principal facteur étiologique ainsi que les modifications du mucus et des sécrétions intestinales propres à la mucoviscidose. Sauf exception le SOID survient préférentiellement chez des patients ayant une IPE. Il a été démontré une association nette entre SOID et génotype CFTR sévère. La fréquence du SOID chez l’adolescent et l’adulte est de l’ordre de 2O %. Dans la série française adulte (5), sur 171 patients âgés en moyenne de 29 ans, le premier épisode survenait à l’âge de 2O ans (dans 8O % des cas après 18 ans). Chez les patients ayant une IPE et une insuffisance respiratoire sévère, la récidive était fréquente, entre 5O et 75 % des cas, notamment en post opératoire (2O % au décours immédiat des transplantations pulmonaires). Le tableau clinique de SOID associe douleurs abdominales spastiques de la fosse iliaque droite, distension, anorexie et peut évoluer vers un syndrome occlusif. Une masse peut être palpée en fosse iliaque droite. Un ASP aide au diagnostic en montrant la stase stercorale en fosse iliaque droite associée à une distension grêle d’amont. L’examen de référence est le lavement à la gastrographine diluée qui participe au diagnostic, mais aussi à la levée de l’obstruction. Une échographie ou une tomodensitométrie peuvent être utiles au diagnostic différentiel. Dans notre expérience la gastrographine est utilisée diluée par voie haute, associée aux prokinétiques et mucofluidifiants. Elle a pour avantage de permettre jour après jour de suivre l’évolution du transit sur un simple cliché de l’ASP. Le traitement du SOID est généralement médical mais en cas d’échec certains proposent des instillations per endoscopiques de gastrographine diluée, au niveau de l’impaction caecale, éventuellement itératives. Le traitement chirurgical exceptionnel doit être réservé aux formes compliquées.
Invagination intestinale aigue (I.I.A)
La prévalence de l’IIA dans la mucoviscidose se situerait aux alentours de 5 % chez l’adulte, mais elle n’a pas été réévaluée depuis l’avènement des extraits pancréatiques gastroprotégés. Le principal facteur favorisant est le SOID amenant souvent une confusion entre les deux tableaux. L’existence d’un mucocèle appendiculaire peut aussi favoriser la survenue d’une IIA (6). Dans la mucoviscidose, certaines crises douloureuses abdominales paroxystiques sont à rapporter à des phénomènes d’IIA. Le diagnostic clinique est confirmé par l’imagerie (ASP et échographie). En l’absence de résolution spontanée, un lavement opaque ou une réduction à l’air sont tentés. Des invaginations coliques ont été rapportées, elles sont possibles mais exceptionnelles.
Pathologies appendiculaires
La pathologie appendiculaire serait plus rare dans la mucoviscidose que dans la population générale. Cependant, dans la population adulte, environ 2O % des patients ont un antécédent d‘appendicectomie. La gravité et la difficulté du diagnostic d’appendicite sont soulignées par l’ensemble des auteurs (6). En effet, les signes peuvent être atténués par une antibiothérapie concomitante et le diagnostic porté au stade d’abcès ou de complication. L’appendicite doit être distinguée du mucocèle appendiculaire pathologie spécifique de la mucoviscidose, déterminé par une obstruction de la lumière appendiculaire par du mucus. Le mucocèle peut se compliquer d’abcès ou d’IIA. L’échographie centrée sur la fosse iliaque droite est utile dans cette indication, retrouvant un appendice élargi, rempli de matériel hyperéchogène.
Maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) et maladie coeliaque
Chez un patient jusque là bien équilibré du point de vue du transit, l’apparition d’une diarrhée, d’une perte de poids doit faire envisager soit une MICI soit une maladie coeliaque. Dans une étude menée chez 11321 patients atteints de mucoviscidose, il a été retrouvé 25 cas de Maladie de Crohn et 3 cas de Recto Colique Hémorragique (7). Le risque relatif de MICI serait donc de 7 et celui de Crohn de 17. Cette association semble plus fréquente que le risque simple de la maladie dans la population générale. Dans une revue de la littérature publiée en 1997 par Fournet sur MICI et mucoviscidose, sur 11 cas publiés, 4 concernaient des adultes (8). Dans cette pathologie l’endoscopie digestive garde toutes ses indications permettant la visualisation des lésions, la réalisation de prélèvements, mais l’étude échographique de la paroi intestinale est à évaluer. La maladie coeliaque est elle aussi rapportée de façon plus fréquente dans la mucoviscidose que dans la population générale. Comme pour les MICI différentes hypothèses ont été proposées pour expliquer la surreprésentation dans cette pathologie : en particulier une augmentation de la perméabilité intestinale favorisant la stimulation antigénique. Dans notre expérience plusieurs enfants et un adulte SPE ont développé au cours de l’évolution de leur mucoviscidose une intolérance au gluten.
Colopathie fibrosante
La colopathie fibrosante est une complication rare de la mucoviscidose, décrite en 1994. Elle n’a jamais été rapportée en France. Elle se caractérise par une fibrose de la sous muqueuse colique, évoluant vers des sténoses parfois symptomatiques et étendues (6). Initialement décrite chez des enfants ayant reçus de très fortes doses d’enzymes pancréatiques, cette pathologie est exceptionnelle chez l’adulte et le premier cas a été décrit en 1998 (10). Depuis sa description et les recommandations de réduction des extraits pancréatiques, il n’a pas été rapporté de nouveau cas.
Colites à Clostridium difficile
Les patients atteints de mucoviscidose cumulent les facteurs de risque de cette pathologie : hospitalisations fréquentes, prescriptions prolongées d’associations d’antibiotiques. Bien que le portage soit fréquent, les cas de colique pseudo membraneuses sont rares mais peuvent se révéler sévères engageant même le pronostic vital (6).
Manifestations gastro intestinales post transplantations et cancer digestif
La fréquence du RGO et du SOID en post transplantation a déjà été soulignée. Dans l’étude de la cohorte américaine, qui a suivi 28 858 patients atteints de mucoviscidose pendant 10 ans, il a été montré une sur-incidence significative de cancer parmi les 1063 transplantés. Chez les 27795 patients non transplantés, il existait aussi une sur-incidence significative des cancers du colon du grêle et des voies biliaires. Dans notre cohorte de patients adultes, seul 1 patient non transplanté, a présenté un cancer digestif (gastrique).
MANIFESTATIONS HEPATIQUES
Selon les données de l’ONM en 2003, 5,4 % des patients suivis présentaient soit une cirrhose biliaire soit une hypertension portale. L’incidence de l’atteinte hépatique au cours de la mucoviscidose est diversement appréciée selon les critères retenus : cliniques, échographiques, biologiques, ou même autopsiques. L’incidence de la stéatose du foie est estimée à 4 %, celle de la cirrhose biliaire focale à 30% (entre 15 et 7O %) et celle de la cirrhose multilobulaire avec développement d’une hypertension portale entre 5 et 1O % des cas. L’atteinte hépatique apparaît le plus souvent au cours de la première décennie et quasi jamais après l’âge de 18 ans. Elle est plus fréquente chez les garçons que chez les filles ainsi que chez les patients qui ont un antécédent d’iléus méconial. L’augmentation actuelle de la survie explique l’accroissement de la prévalence des complications liées à la cirrhose à l’adolescence et à l’âge adulte. L’atteinte hépatique de la mucoviscidose est très particulière dans la mesure où l’obstruction des canalicules biliaires n’entraîne pas d’ictère. Lorsque celui- ci apparaît, il est tardif et la conséquence d’une insuffisance hépatique. De même, on ne retrouve pas d’hypersplénisme ni même de splénomégalie d’une telle importance dans les autres causes d’hypertension portale. L’atteinte hépatique doit être recherchée précocement par l’examen clinique, la biologie, et l’échographie. Dans notre expérience les marqueurs biologiques les plus précoces ne sont ni transaminases ni les gamma GT, mais les iso enzymes des phosphatases alcalines associées à la 5‘ nucléotidase. L’échographie est réalisée de façon annuelle. Pour certain, la scintigraphie hépato biliaire peut montrer une perturbation du drainage biliaire et permettre d’évaluer la progression de la maladie et son évolution sous traitement (UDCA). La biopsie hépatique est rarement indiquée, c’est un geste invasif chez des patients le plus souvent asymptomatiques qui peut passer à côté de lésions focales. Certains ont proposé la cholangio IRM, comme examen non invasif de suivi des anomalies hépatiques. Dans les formes évoluées, la cirrhose avec hypertension portale et rupture de varices oesophagiennes a une expression surtout pédiatrique. Cependant, elle peut aussi se développer à l’âge adulte. Plusieurs options thérapeutiques sont proposées : la dérivation portosystémique, le T.I.P.S.S voire la transplantation hépatique. Une place particulière doit être mentionnée pour la splénectomie partielle, qui dans l’hypertension portale reste une technique chirurgicale simple qui représente une véritable alternative thérapeutique, et permet parfois de gagner de très nombreuses années avant d’envisager une transplantation hépatique. En France c’est l’équipe COCHIN-BROUSSAIS-HEPG qui a la plus grande expérience de la transplantation hépatique et foie poumons dans la mucoviscidose. En 2OO3, 32 patients avaient été greffés, 23 poumons foie, 9 foie seul et 1 poumon puis foie. Après un suivi médian de 6O mois (survie actuariel de 56 % à 1O ans), 19 patients étaient vivants sur 32, dont 14 / 23 après greffe combinée poumons foie.
EVALUATION DE LA DENUTRITION
Selon les données de l’ONM, 35,8 % des patients suivis en France bénéficient d’une supplémentation orale au long cours, et 6,1 % d’une nutrition entérale au long cours (moins de 1 % ont une nutrition parentérale). L’évaluation de l’état nutritionnel repose sur les données anthropométriques mais aussi sur l’impédancemétrie et l’absoptiométrie biphotonique.
CONCLUSION
L’atteinte respiratoire de la mucoviscidose reste donc au premier plan à l’âge adulte. Cependant les complications digestives de la maladie peuvent avoir des conséquences importantes sur la qualité de vie et le statut nutritionnel des ces patients. Certaines de ces manifestations sont propre à la mucoviscidose (mucocèle) et/ou plus fréquentes à l’âge adulte (diabète, SOID, pancréatites). Certaines complications se rencontrent dans d’autres cadres nosologiques mais ont une spécificité dans la mucoviscidose en terme de diagnostic et d’évolutivité chez l’adulte qui méritent d’être reconnues et recherchées.
Remerciements au Docteur Xavier DRAY, Service d’hépato-gastro-entérologie et d’assistance nutritive de l’hôpital LARIBOISIERE. Son article « Manifestations digestives de la mucoviscidose de l’adulte », à paraître dans Gastroenterol Clin Biol a été la base de ce travail et de sa
bibliographie.
Références
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Le peu d’articles actuellement disponibles dans la littérature concernant l’approche en imagerie des pathologies digestives de l’adolescent et de l’adulte atteints de mucoviscidose semble témoigner de deux choses : soit de l’absence de spécificité de la dite pathologie sur ce terrain soit de l’absence de recul suffisant sur une population qui encore récemment ne dépassait pas l’âge pédiatrique (médiane de survie : 1 an en 1940, 14 ans en 1970, 32 ans en 2000). A la lumière de notre expérience cette deuxième explication apparaît plus vraisemblable. Notre propos sera exclusivement ciblé sur l’imagerie du tube digestif.
La pathologie gastro-intestinale est réputée très fréquente (80 à 90%) dans cette population ; l’imagerie doit être prescrite de façon parcimonieuse et à bon escient en fonction des données cliniques ; alors que dans l’exploration de ces pathologies digestives, l’échographie s’est imposée en radiopédiatrie, la préférence du radiologue d’adultes est nettement tournée vers le scanner. Quel que soit le mode d’imagerie, l’important est de connaître les aspects de la paroi digestive fréquemment rencontrés en dehors de toute symptomatologie digestive dans cette population. Toute la difficulté est de savoir quelle part de responsabilité attribuer à un épaississement pariétal chez ces patients quand ils présentent des signes d’appels abdominaux.
Sur une série échographique prospective personnelle portant sur 53 enfants atteints de mucoviscidose (âge moyen 8,3 ans) la fréquence des épaississements du grêle terminal, du cæcum des colons droit et transverse, rarement du colon gauche, atteignait 56% ; aucun de ces enfants ne présentait de signe d’appel digestif. Aucune corrélation n’a pu être établie entre l’existence d’un épaississement et les antécédents (iléus méconial, occlusion, syndrome d’occlusion intestinale distale, invagination intestinale aiguë...), les signes fonctionnels (appétit, douleurs...) et physiques (douleurs à la palpation, masse abdominale...). Il existait en revanche une relation statistiquement significative entre épaississement et supplémentation en enzymes pancréatiques et entre épaississement et durée de ce traitement. Par contre il n’existait pas de relation entre épaississement et dose de la supplémentation ou âge des enfants. Cet épaississement mineur (< à 5 mm) intéressait principalement la sous muqueuse au sein du colon et la muqueuse au niveau du grêle. Dés 1997 des résultats échographiques similaires avaient été publiés par Haber et coll. (1) à propos d’une série de 90 ans enfants d’âge moyen 11,9 ans.
A notre connaissance une seule présentation pédiatrique, en poster (2) rapporte ces anomalies pariétales en tomodensitométrie (série réalisée sans balisage digestif ni injection IV d’iode). Dans une population de 38 enfants, d’âge moyen 10 ans, les auteurs décrivent une fréquence élevée d’épaississements coliques (74%) et grêles (68%). L’abstract de ce poster ne dit pas si ces enfants présentaient des signes d’appel digestif.
Pickhardt et coll (3) décrivent des anomalies tomodensitométriques identiques à propos d’une population adulte d’âge moyen 23,5 ans. Ces anomalies étaient associées à une infiltration de la graisse du méso adjacent dans 100% des cas rendant difficile la distinction ou l’association avec une maladie de Crohn. Il n’y avait pas plus de signes cliniques dans ce groupe de patients que dans le groupe témoin qui ne présentait pas d’anomalie digestive et péri-digestive. Une seule étude décrit la possibilité d’apprécier ces épaississements en IRM (4).
L’origine de ces anomalies pariétales est multifactorielle et encore mal connue. Si l’influence de l’âge des patients, l’importance de la dose d’enzyme pancréatique substitutive restent très débattues, la durée de la prise de ce traitement mais aussi la présence d’une hypertension portale associée secondaire à la cirrhose biliaire secondaire semblent des facteurs bien établis.
Une autre cause d’épaississement pariétal chez ces patients concerne la maladie de Crohn. Celle ci est rapportée 17 fois plus fréquente que dans la population générale (5) ; en dehors des complications du Crohn (fistules et abcès) les meilleurs arguments permettant au radiologue de proposer ce diagnostic seront en échographie le caractère discontinu de l’épaississement digestif l’atteinte transmurale et l’hyperhémie pariétale. Ces deux derniers signes seuls ou associés doivent aussi faire considérer la possibilité d’autres colites ou iléo-colites infectieuses (colite pseudo- membraneuse, etc ...).
La maladie cœliaque serait de même plus fréquente dans cette population ; l’imagerie en coupe est peu performante pour approcher ce diagnostic dans sa forme non compliquée ; le transit du grêle garde là peut être une de ses dernières indications....
La pneumatose intestinale est une découverte fortuite le plus souvent scannographique ; elle est corrélée au degré de distension thoracique et secondaire à la dissection aérique le long des axes vasculaires rétropéritoneaux. Elle est de siège sous-muqueux et prédomine au sein du colon droit (6).
La mucocèle appendiculaire est définie comme une augmentation de calibre de l’appendice secondaire à une distension de sa lumière par des débris mucoïdes sans épaississement pariétal. Histologiquement cette distension luminale est associée à une hyperplasie des cellules glandulaires. Cette mucocèle est très fréquemment retrouvée en imagerie en coupes en dehors de toute symptomatologie digestive. De 8% dans notre série personnelle elle est de 71% pour Marson et coll. (2) et atteint 83% pour Lardenoye et coll (7). Elle s’accompagne cependant d’une morbidité augmentée. L’appendicite aiguë est moins fréquente que dans la population générale mais le diagnostic se fait fréquemment au stade d’abcès ou de perforation. Son diagnostic en imagerie est établi sur les signes appendiculaires pariétaux et extra-pariétaux habituels. La mucocèle appendiculaire constitue un facteur mécanique favorisant la survenue d’invaginations intestinales de type iléo-cæcal. En effet cette masse dure sert de point d’appel à l’invagination du grêle dans un colon souvent dilaté et hypotonique. Une invagination intestinale aiguë survient chez 1% des patients mucoviscidosiques, chez des patients d’âge moyen 10 ans (8). Parmi les 22 cas d’invagination intestinale aiguë décrits par Holsclaw et coll (9), chez des sujets atteints de mucoviscidose, 50% avait une mucocèle. L’imagerie en coupe en fait parfaitement le diagnostic ; la désinvagination radiologique est, en cas de mucocèle associée, le plus souvent inefficace.
Le syndrome d’obstruction intestinal distal (SIOD) aussi appelé improprement iléus méconial équivalent est rare avant l’âge de 5 ans. Cette pathologie apparemment secondaire à la présence de mucus épais dans l’iléon terminal et/ou dans le colon droit touche principalement les patients de la deuxième et troisième décennie. La fréquence de cette affection peut atteindre 10 à 15%. Le cliché d’abdomen sans préparation est encore recommandé dans le bilan de cette affection pour évaluer le degré de distension grêle et de la présence de matière en projection de la fosse iliaque droite ; son intérêt réel est bien modeste. L’imagerie en coupe, et principalement l’échographie, a pour but de rechercher une pathologie associée au SIOD ou une autre cause à la symptomatologie douloureuse abdominale (en particulier une IIA) (10). Le lavement aux produits de contraste hyperosmolaires permet outre, de confirmer le diagnostic d’impaction de matières dans la région iléo-cæcale, de lever cet obstacle et de servir de test thérapeutique (6). Certains préfèrent une opacification par voie haute pour évaluer sur des clichés d’abdomen quotidiens la progression du produit hyperosmolaire.
La colopathie fibrosante est une entité rarissime, responsable d’un syndrome occlusif par sténose de la lumière colique secondaire à une fibrose pariétale. La preuve formelle du rôle de doses très élevées d’enzymes pancréatiques dans la genèse de ces lésions n’existe pas (11). Les quelques cas mondiaux (une soixantaine) décrits n’intéressent que des enfants de moins de 13 ans (12,13) en dehors de deux cas d’adultes (14,15). La place de l’imagerie dans le diagnostic de cette affection est difficile à préciser ; le lavement étant l’examen le plus fréquent cité dans ces quelques cas de colopathie fibrosante. En échographie l’atteinte peut être transmurale ressemblant au Crohn mais sans hyperhémie en Doppler couleur ; cette atteinte est plus ou moins réversible en fonction des auteurs (13) ;
Alors que le taux global de cancer n’apparaît pas plus élevé chez les mucoviscidosiques, la fréquence des affections néoplasiques du tube digestif (grêle, colon, estomac, rectum) chez eux est significativement supérieure à celle de la population générale (16). Ce risque s’accentue à partir de l’âge de 30 ans (16,17). L’imagerie en coupe participe activement à la prise en charge (diagnostic, évaluation, biopsie, réponse au traitement....).
Conclusion
La place de l’imagerie dans la surveillance digestive des patients porteurs de mucoviscidose semble encore mal définie et parfois sous évaluée. Dans un article récent de 2005 reprenant les résultats de la conférence de consensus européenne (18) la surveillance annuelle en imagerie de ces patients s’articule autour de la radiographie de thorax, de l’absorptiométrie et de l’échographie hépatique. La conférence de consensus de 2002 dirigée par la Société Française de Pédiatrie concernant la prise en charge du patient atteint de mucoviscidose précise clairement qu’aucune évaluation de la hiérarchisation des examens a réaliser en l’absence d’orientation diagnostique n’existe. Cette conférence fait une large place à l’ASP et à l’échographie dans le bilan d’une douleur abdominale aiguë ou récurrente mais ne se prononce pas sur le mode ou l’intérêt d’une surveillance en imagerie. A signaler que le lavement baryté est considéré au même titre que le scanner comme un examen pouvant fournir une aide au diagnostic des formes refroidies d’appendicite et que l’entéro-IRM serait un examen à évaluer dans le cadre de ces symptômes digestifs (19). Il est intéressant de noter qu’aucun radiologue ne faisait parti des experts, du jury ou des groupe de bibliographie conviés à ces travaux de synthèse.
A la lumière de cette revue de la littérature ils nous semblent important de connaître l’aspect de la paroi digestive et de l’appendice de ces patients grâce à une surveillance annuelle afin de juger avec la meilleure objectivité des modifications potentielles survenant à ce niveau lors d’un épisode aigu. Dans ce but, l’échographie nous apparaît l’outil le plus adapté. Cette exploration ne doit pas se limiter à ces seuls organes et une exploration abdomino-pelvienne complète couplée à l’analyse Doppler du système porte à la recherche de signes d’hypertension portale est nécessaire. L’apparition d’une symptomatologie douloureuse aiguë associée à un syndrome occlusif doit faire éliminer dans ce contexte de multiple étiologies : SIOD, IIA, brides mais aussi volvulus du grêle. Si l’ASP nous apparaît d’aucun intérêt pour le diagnostic étiologique, le choix entre échographie et scanner reste une question d’école .
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INTRODUCTION
Les difficultés du diagnostic des douleurs abdominales chez le patient atteint de mucoviscidose tiennent, d’une part à l’intrication des douleurs récurrentes et aiguës, et d’autre part à la fréquence élevée de certaines étiologies (constipation et syndrome d’obstruction intestinale distale (SOID) notamment) exposant au risque de retard diagnostic d’étiologies plus rares. En plus des étiologies rencontrées chez le sujet saint, il faut évoquer les complications propres à la mucoviscidose.
Une démarche rigoureuse s’appuyant prioritairement sur l’interrogatoire et l’examen clinique doit permettre de limiter les examens complémentaires agressifs et irradiants chez ces patients déjà très sollicités sur le plan des investigations et des traitements.
A. DOULEUR ABDOMINALE AIGUE
Une cause chirurgicale doit être évoquée de principe, même chez des patients ayant des douleurs abdominales chroniques (1).
1. L’appendicite
Son incidence est plus faible que dans la population générale (1 à 5% versus 7%). Elle est de diagnostic difficile car les symptômes en sont abâtardis par une antibiothérapie à visée respiratoire. Elle est donc vue le plus souvent au stade de complication (abcès ou perforation). Le signe clinique le plus fiable reste la défense de la fosse iliaque droite, les vomissements et la fièvre sont inconstants. L’hyperleucocytose est à interpréter en fonction de l’état de surinfection pulmonaire. L’ASP n’a d’intérêt que pour les diagnostic différentiels alors que l’échographie fait le diagnostic en mettant en évidence un appendice augmenté de taille, à paroi épaissie et parfois associé à un épanchement. La scanner peut aider au diagnostic dans les formes refroidies.
2. L’invagination intestinale aiguë
Son incidence est évaluée à 1% avec un âge moyen de 9 à 12 ans. Elle concerne rarement l’adulte. Sa clinique est trompeuse lorsqu’elle évoque le SOID. Ce sont des douleurs abdominales intenses à type de colique, associées à une pâleur et à des vomissements. La rectorragie ou la palpation d’un boudin d’invagination sont tardives. L’ASP montre des anses distendues avec des niveaux liquides du grêle. L’échographie fait le diagnostic en montrant une image en cocarde caractéristique. Le lavement aux hydrosolubles est fait à visée diagnostique et thérapeutique.
3. La mucocèle appendiculaire
Pathologie spécifique de la mucoviscidose, sa fréquence n’est pas précisée dans la littérature. Il correspond à l’obstruction de la lumière appendiculaire par du mucus. Il peut être asymptomatique, découvert lors d’une échographie systématique et sera surveillé par une échographie annuelle. Lorsqu’il est symptomatique, les signes sont proches de ceux de l’appendicite. Il peut se compliquer d’abcès ou d’invagination. l’ASP montre un encombrement stercoral identique à celui du SOID. L’échographie montre un appendice élargi (>6 mm) , avec une lumière obstruée par un matériel hyperéchogène et une paroi stratifiée plus fine que dans l’appendicite.
4. L’occlusion ou volvulus sur bride
Elle sera recherchée chez des patients aux antécédents d’intervention chirurgicale abdominales (iléus méconial, atrésie du grêle) souffrant de douleurs abdominales intenses et de vomissements. L’ASP montre des niveaux hydro-aériques et l’échographie permet le diagnostic différentiel avec l’invagination. Un volvulus du grêle peut également compliquer un SOID.
5. La pancréatite aiguë
Elle a la présentation habituelle d’une pancréatite aiguë (violente douleur épigastrique à irradiation transfixiante associée à des vomissements). Le dosage des enzymes pancréatique (>3N) confirme le diagnostic. Le scanner a un intérêt pronostique à condition d’être réalisée à 72H. Le scanner précoce évalue mal la gravité de la pancréatite aiguë, voire peut l’aggraver par l’injection d’iode.
6. La lithiase biliaire
Elle est fréquente en raison d’une bile lithogène. La migration d’un calcul dans la voie biliaire principale peut se traduire par une colique hépatique associée à des vomissements. L’augmentation des enzymes de la cholestase orienteront vers la présence d’un calcul dans le cholédoque. L’échographie abdominale permettra de préciser l’existence de calculs vésiculaires, d’une cholécystite, de dilatation des voies biliaires et (plus difficilement) la présence d’un calcul cholédocien. La CPRM est un moyen non invasif de visualiser les canaux bilio-pancréatqiues. En cas de doute sur un petit calcul cholédocien non vu à l’IRM on pourra s’aider d’une échoendoscopie biliaire.
B. DOULEUR ABDOMINALE RECURRENTE
1. Douleur épigastrique
a) Reflux gastro-oesophagien (RGO)
Sa fréquence est élevée (20-46%) (2), même en l’absence d’atteinte pulmonaire. La forme simple se manifeste par un pyrosis et des épigastralgies. Le RGO et la maladie pulmonaire concourent à la malnutrition : le RGO peut majorer les pertes (régurgitations) et diminuer les ingesta (dysphagie), la maladie respiratoire peut quant à elle, majorer les besoins caloriques (travail ventilatoire) et diminuer les ingesta (anorexie). Le RGO et la mucoviscidose peuvent s’aggraver mutuellement : les épisodes de RGO sont favorisés par les efforts de toux ou la kinésithérapie respiratoire, les traitements bronchodilatateurs (théophylline et beta adrenergiques) diminuent la pression du Sphincter Inférieur de l’œsophage.
Dans les formes simples, on peut proposer un test thérapeutique par un Inhibiteur de la Pompe à Protons. En cas de symptomatologie persistante ou de signes d’alarme (dysphagie, brûlure rétrosternale descendante, amaigrissement, hématémèse, anémie ferriprive) la fibroscopie oeso- gastro-duodénale (FOGD) est indiquée. En l’absence de signe de RGO à la FOGD (oesophagite), la pH-métrie de longue durée est l’examen de référence pour confirmer le diagnostic. Le TOGD sera rarement réalisé dans le bilan préopératoire d’une hernie hiatale ou en cas de sténose oesophagienne infranchissable en endoscopie. La scintigraphie de vidange gastrique est exceptionnellement proposée pour rechercher une gastroparésie associée.
Le traitement médical est le même que celui du RGO classique : surélévation de la t^te du lit, éviter les repas abondants et liquides, les boissons gazeuses, les vêtements trop serrés à la taille, de se coucher rapidement après le repas. Il ne faut cependant pas être trop restrictif sur les conseils diététiques car le régime améliore peu les patients part rapport au traitement médicamenteux. En revanche, un régime draconien pourrait aboutir à une dénutrition au pronostic défavorable en cas de mucoviscidose.
Les principaux médicaments sont les pro-kinétiques, les anti-acides et les anti-sécrétoires. Le Cisapride est actuellement interdit en raison du risque de torsade de pointe. Le pro-kinétqiue le plus utilisé est le Motilium qui agit également sur la vidange gastrique. Les anti-acides restent utiles pour soulager les brûlures rétrosternales ou épigastriques. Les anti-sécrétoires sont largement prescrits en raison de leur facilité d’administration et de leur bonne tolérance au long cours : après une cure de 1 mois, on conseille un traitement au long cours, à la demande. Lorsque, malgré un traitement médical bien conduit, le RGO persiste, et surtout si une oesophagite sévère est présente, une intervention chirurgicale (le plus souvent fundoplicature de Nissen) doit être discutée. Cette intervention se programmera dans un centre habitué à prendre en charge des patients atteints de mucoviscidose.
b) La Pancréatite Chronique
La pancréatite associée à la mucoviscidose prend des formes cliniques très variables, avec en particulier l’émergence récente des formes dites « pancréatosuffisantes » où l’insuffisance pancréatique exocrine est souvent tardive ou absente et où la maladie pancréatique peut révéler la mucoviscidose (3). La pancréatite due aux mutations du gène CFTR appartient au groupe des pancréatites génétiques dont le démembrement a débuté au début des années 90 (4-11). C’est ainsi que le taux de pancréatite réputée idiopathique, proche de 15 % diminue régulièrement alors que celui des pancréatites d’origine génétique augmente régulièrement (3-11).
Il existe deux situations au cours desquelles l’association d’une mucoviscidose à une pancréatopathie peut se rencontrer. Le premier cas associe une mucoviscidose connue à un degré variable d’insuffisance pancréatique. Le deuxième cas correspond à une pancréatopathie, généralement une pancréatite idiopathique, au cours de laquelle le bilan étiologique identifie une mutation mineure affectant faiblement le niveau d’expression de la protéine CFTR.
Près de 85 % des malades atteints de mucoviscidose ont une insuffisance pancréatique, 50 % d’entre eux l’ont dès la naissance. Il s’agit de patients porteurs de 2 mutations majeures du gène CFTR (classes I à III) en particulier de type DF508. Ces patients ont une insuffisance pancréatique majeure et souvent précoce. Par contre, les crises de pancréatite aiguë sont exceptionnelles (12,13).
Dans 15 % des cas, les réserves pancréatiques sont suffisantes pour permettre une digestion normale (12). Ces patients, dits "suffisants pancréatiques", ont au moins 1 mutation mineure du gène CFTR (classes IV, V ou allèle 5T), c’est à dire un taux de protéine CFTR fonctionnelle compris entre 5 et 25 %. Des poussées de pancréatite peuvent être observées chez les patients suffisants pancréatiques dans 17 % des cas (13). La pancréatite aiguë révèle la mucoviscidose dans un cas sur trois (13) avec un âge moyen de la pancréatite de 22 ans (10-35 ans). La médiane de survie de ces derniers est deux fois plus élevée que celle des malades ayant une insuffisance pancréatique (56 ans vs 29 ans)(12). L’âge moyen de diagnostic de la mucoviscidose est plus précoce chez les insuffisants pancréatiques que chez les suffisants pancréatiques.
En imagerie, les anomalies pancréatiques sont en rapport avec l'infiltration graisseuse, l'obstruction et la dilatation des canaux résultant des anomalies qualitatives du suc pancréatique et la fibrose interstitielle (3). Des images d'allure kystique, une dilatation du canal de Wirsung et une atrophie du pancréas peuvent être notées à l'échographie ou en scanographie. En imagerie par résonance magnétique, il existe typiquement un hypersignal sur les séquences pondérées en T1 (graisse) et un signal diminué sur les séquences pondérées en T2 (fibrose) (14).
En cas de mucoviscidose patente, le traitement par extrait pancréatique doit être systématique, souvent à forte dose, chez les insuffisants pancréatiques. La dose recommandée chez l’adulte est de 2 à 3 gélules (soit 50 000 à 75 000 UI de lipase) par repas (15). Les enzymes pancréatiques doivent être administrées au milieu et au début des repas. La dose sera adaptée à la stéatorrhée, en ne dépassant pas 10 gélules par jour. L’apport en graisse ne doit pas être supprimé chez ces patients qui présentent souvent des carences en acide gras insaturés (15). L’indication d’extraits pancréatiques chez des patients suffisants pancréatiques afin d’obtenir une boucle de régulation négative demeure discutée et n’est pas à ce jour établie. L’indication du traitement endoscopique avec sphinctérotomie pancréatique des patients présentant des crises de pancréatite aiguë récurrentes est encore en évaluation.
2. Douleur non épigastrique
a) Les troubles fonctionnels
La constipation est très fréquente, entraînant des douleurs abdominales sans fécalome palpable. Il faut la rechercher à chaque consultation en précisant s’il existe une modification du rythme des exonérations et leur caractère douloureux. Il faut distinguer la constipation du SOID et éliminer les causes connues de constipation. La constipation ne doit en aucun cas être traitée ou prévenue par la réduction de posologie des extraits pancréatiques car l’insuffisance pancréatique exocrine n’est pas un bon laxatif et a des conséquences nutritionnelles néfastes. Il est utile d’enrichir le régime en fibre et d’augmenter les apports hydriques. Le N-acétyl- cystéine (600mg/j) peut être proposé pour quelques jours dès lors que la constipation apparaît (1).
La diarrhée apparaît rapidement en cas d’inadéquation entre besoin en extraits pancréatiques et leur prise réelle, que ce soit par mauvaise observance thérapeutique ou par dosage insuffisant (1).
b) Le syndrome d‘obstruction intestinale distale (SOID)
Le SOID est spécifique de la mucoviscidose (16). Sa fréquence rapporté va de 9% dans l’enfance à 15 _% à l’âge adulte. Il est l’équivalent de l’iléus méconial, et résulte d’une obstruction de l’intestin grêle au niveau iléo- caecal, de sévérité variable, par des matières impactées mêlées à un excès de mucus. Sa survenue est favorisée par un mauvais équilibre de l’opothérapie, un état de déshydratation (période estivale), un régime pauvre en fibres et une dysmotilité intestinale propre à la maladie. Les douleurs abdominales sont à type de crampe localisées en fosse iliaque droite, avec une distension abdominale, une anorexie, une perte de poids variable. Le transit peut n’être que très peu modifié par rapport aux habitudes du patient. L‘obstruction intestinale est le plus souvent partielle, mais peut se compléter pour donner un tableau occlusif. A l’examen clinique, on palpe un abdomen « plein » et sensible, une fosse iliaque droite empâtée. Le diagnostic différentiel concerne les causes de douleur abdominale aiguë (cf supra). L’ ASP précise le degré d’obstruction sur la présence d’images granités dans la fosse iliaque droite avec une distension sus-jacente. Le lavement à la gastrograffine diluée a un intérêt diagnostique et thérapeutique, permettant de lever l’obstacle. Le traitement médical est contre-indiqué dans les formes compliquées d’occlusion. Le traitement médical repose sur des laxatifs à forte dose (Polyéthylène glycol 2 litres en 2 heures) associées à des pro-kinétiques (Motilium) (17). Les formes débutantes peuvent être traitées par N-acétyl-cystéine à la dose de 600 mg/j. la prévention des récidives repose sur la prise de pro-kinétiques, N-acétyl-cystéine et adéquation des doses d’extraits pancréatiques.
c) La colopathie fibrosante
Pathologie très rare touchant les jeunes enfants prenant des doses quotidiennes très élevées d’extraits pancréatiques (18). Un cas a été rapporté chez l’adulte (19) et aucun cas n’a été décrit en France. Elle réalise un tableau d’occlusion intestinale récidivante avec des douleurs, distension abdominale postprandiale, diarrhée sanglante et ascite chyleuse. Les lésions responsables de cette colopathie fibrosante correspondent à une inflammation plus ou moins importante de la muqueuse avec présence d’éosinophiles et surtout à une fibrose, notamment de la sous-muqueuse .Des études échographiques et TDM ont montré une augmentation significative de l’épaisseur de la paroi intestinale qui n’est corrélée ni à l’existence de douleurs abdominales ni aux doses d’extraits pancréatiques. Le traitement consiste à reprendre les extraits pancréatiques à une posologie adéquate, à une renutrition parfois parentérale et, le cas échéant, à un intervention chirurgicale de résection.
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